К концу 1950-х годов побочные эффекты антибиотиков уже были хорошо известны, и ученые сообщали о резком увеличении устойчивых к антибиотикам инфекций. Бактерии незаметно изменились, и теперь чудо-препараты не могли их убить, кроме того, они синтезировали новые ферменты, способные переварить любую молекулу, которая может представлять угрозу для бактерии. Медицина и промышленность эволюционировали в золотую эпоху антибиотиков; однако и бактерии не стояли на месте.
Научные исследования по разработке антибиотиков немного замедлились в 1960-х, так как фармацевтическая промышленность переключилась на более прибыльные заболевания, включая сердечные заболевания и рак, – как раз тогда, когда бактерии начали становиться хитрее. Это стратегическое решение, так же как и более строгий регламент утверждения лекарств, привело к стабильному снижению количества открытий новых антибиотиков. Семидесятые и восьмидесятые годы двадцатого века были временем огромных научных достижений, но в фармацевтической промышленности наступило затишье. В течение этих десятилетий не было открыто ни одного нового класса антибиотиков.
Затем произошел прорыв. Летом 1995 года в журнале Science группа из сорока ученых опубликовала последовательность генома Haemophilus influenzae – бактерии, которая вызывает инфекции легких. Это ключевое исследование впервые предоставило ученым полную информацию о геноме бактерии – той самой, которую изучал Флеминг в экспериментах с пенициллином. Главным автором статьи о бактерии Haemophilus был Крейг Вентер – ученый, предприниматель и популяризатор науки. Исследование, проведенное его группой, привело к смене концепции разработки лекарств. После десятилетий неудач наконец-то наступила эра геномной медицины. Ученые могли использовать результаты исследований Вентера в качестве шаблона для разработки всевозможных препаратов, которые когда-то невозможно было представить.
Научная группа Вентера обнаружили сотни генов, которые могли быть потенциальными мишенями для новых антибиотиков, поэтому исследование вызвало большой интерес со стороны крупных фармацевтических компаний. Лондонская компания Glaxo SmithKline поначалу отошла от разработки антибиотиков, однако затем зацепилась за идею использования генома для разработки лекарств и потратила семь лет (а также около ста миллионов долларов) на исследования с использованием высокопроизводительного генетического скрининга, робототехники, биоинформатики и автоматических детекторов с целью открыть новые антибиотики. В период с 1995 по 2001 год почти полмиллиона соединений были исследованы учеными из Glaxo SmithKline, однако всего лишь пять обладали подходящими для лекарств свойствами, при этом ни одно из них не было полезно для медицины.
Программа провалилась. Использование результатов Вентера для скрининга антибиотиков оказалось тратой времени и вызвало радикальное изменение в стратегии компании. GSK стала гораздо избирательнее в своих инвестициях, финансируя группы химиков, синтезирующих лекарственные соединения, а не гоняющихся за генетическими мишенями. Теперь стратегия заключалась в нахождении меньшего количества активных молекул, но при этом таких, которые наверняка оправдывали непомерные расходы на их получение.
В этом они были не одиноки. Геномный подход оказался потерей времени и средств для ряда компаний, которые потратили миллионы на попытки создания лекарств, исходя из последовательности генома. Геном Haemophilus вызвал всплеск непомерного энтузиазма, который, как мы теперь знаем, не принес никакой пользы. Через десять лет после секвенирования первого бактериального генома не было разработано ни одного лекарства, основанного на полученной из сиквенса информации. Это фиаско отбросило разработку лекарств далеко назад, что хорошо ощущается до сих пор. В результате фармацевтические компании стали гораздо более консервативными. Многие просто отказались от поиска антибиотиков, что и привело к той тревожной ситуации, в которой мы сейчас находимся. Бактерии, вызывающие у людей смертельные инфекции, научились искусно подавлять действие используемых препаратов, и скоро у нас могут закончиться варианты.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в настоящее время утверждает в год несколько десятков новых лекарств, называемых также новыми молекулярными субстанциями (NMEs), но среди них очень мало антибиотиков. Число патентных заявок на новые антибактериальные препараты снизилось на треть (34,8 %) с 2007 по 2012 год, а опрос, проведенный в 2016 году, показал, что только 37 молекул – кандидатов в антибиотики находится в разработке, при этом в онкологии таких кандидатов было более 500. Похоже, что разработка новых антибиотиков застопорилась именно тогда, когда они особенно нужны.
Энтони Фаучи – директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний при Национальном институте здоровья США – это человек, благодаря которому исследованиям микробной устойчивости к антибиотикам был присвоен приоритет федерального финансирования. Фаучи сказал мне, что разработка новых препаратов – одна из наиболее важных задач. Но ситуация сложная.
– Правительство не должно играть роль фармацевтической компании, – сказал он, – иначе потребуется построить целую индустрию, и это отвлечет внимание правительства от приоритетных задач, с которыми оно хорошо справляется: от научных открытий и проверки концепций. Нужен другой партнер.
И этот партнер – существующие фармацевтические гиганты.
– Если бы власти попытались создать новый Merck, это стоило бы миллиарды долларов. Контроль качества продукта, производство, фасовка и упаковка готовых лекарств, нумерация партии – люди принимают это как должное, но на самом деле это тонкое искусство, которым в совершенстве владеют фармацевтические компании, а не государство.
Проблема в том, что создание новых антибиотиков не так уж и выгодно. После зарождения идеи нового лекарства необходим длительный процесс разработки, который иногда обходится в миллиард долларов, – только после этого лекарство поступает в продажу. Если результат разработок – Виагра, – то затраты вполне оправданны, потому что доход от продажи такого лекарства составит миллиарды долларов. С антибиотиком прибыль ограничена тремя факторами: их прописывают короткими курсами, назначают только в случае болезни и рано или поздно даже к самому потрясающему новому антибиотику разовьется устойчивость.
А устойчивость точно разовьется.
– Фармацевтические компании не заинтересованы в том, чтобы всерьез вкладываться в разработку антибиотиков, – как-то поделился со мной Фаучи. – Что можно с этим поделать?
Есть несколько вариантов. Большинство из них предполагает ограничение финансового риска и финансовые поощрения.
– Например, можно сказать фармацевтической компании: если вы разработаете антибиотик, то у вас будут налоговые льготы, – говорит Фаучи. – Или будет расширен патент по продаже самого выгодного из ваших лекарств, которое приносит не менее пяти миллиардов долларов. Мы продлим ваш патент на два года, при условии, что компания вложит часть дохода с него в разработку новых антибиотиков.
Но не всегда этого достаточно. Когда фармацевтическая компания оценивает соотношение риска и прибыли, а также рентабельность разработки препарата, они используют показатель чистой приведенной стоимости (ЧПС). Это сумма всех инвестиционных затрат на исследования и разработки, а также ожидаемых в будущем доходов. Для антибактериальных препаратов ЧПС составляет около 42 млн долларов; для большинства других лекарств, в том числе мышечных и неврологических препаратов, она приближается к миллиарду долларов. В последние несколько десятилетий все меньше и меньше компаний готовы идти на риск ради относительно небольшой прибыли.
Фармацевтические исследования и разработки имеют самый высокий показатель неудач для новых продуктов среди всех отраслей, это поднимает важные вопросы: как далеко мы должны зайти в стимуляции производства новых препаратов? Что следует сделать – изменить налоговую политику или патентное право для поощрения фармацевтических компаний к разработке антибиотиков? Должны ли мы создать более короткий путь утверждения новых антибиотиков, который позволит проводить менее длительные клинические исследования для препаратов, которыми лечат инфекции, угрожающие жизни? Пока я размышлял над этими непростыми вопросами, мы с доктором Уолшем начали работу над нашим собственным исследованием, которое, как мы надеялись, поможет решить нарастающую проблему супербактерий.
