Новая супруга великого князя не походила на тогдашних русских женщин. Отец ее и особенно дядя, живший в Италии и Германии, были люди образованные. И Елена, без сомнения, усвоила от родных иноземные понятия и обычаи. Женившись на ней, Василий Иоаннович тоже как будто стал склоняться к сближению с другими европейскими государствами. В угоду молодой жене он даже сбрил себе бороду; а это, по тогдашним понятиям, считалось не только делом непристойным, но даже тяжким грехом: православные считали бороду необходимою принадлежностью благочестивого человека. На иконах, представлявших Страшный суд, по правую сторону Спасителя изображались праведники с бородами, а по левую – басурманы и еретики, обритые, с одними только усами, «аки коты и псы», как говорили набожные люди.

Вступив во второй брак, Василий Иоаннович освятил этот брак в самом начале молитвою о чадородии. Через месяц после свадьбы, назначая в Новгород архиепископом своего любимца архимандрита Можайского монастыря Макария, великий князь поручил ему, как приедет на паству, «в ектеньях молити Бога и Пречистую Богоматерь и чудотворцев о себе и о своей княгине Елене, чтобы Господь Бог дал им плод чрева их», о чем действительно и молились по всей епархии в церквах и монастырях.

В конце года великий князь совершил богомольный поход в Тихвин, к Тихвинской Богоматери, куда приехал вместе с новгородским владыкою Макарием 24 декабря, в навечерие праздника Рождества Христова, пробыл там три дня и три ночи, молился «о здравии и о спасении, и чтобы ему Господь Бог даровал плод чрева… великую веру и умильное моление показал ко Всемилостивому Спасу и Пречистой Богородице и к Их угодникам; показал многую милость к печальным людям, которые в его государевой опале были, монастыри милостынями удоволил».

Но прошло почти два года, а Господь все не благословлял детьми и этого брака. Осенью 1528 года великий князь, прожив до Филипповских заговен в Новой Александровой слободе, предпринял оттуда новый богомольный поход по монастырям к чудотворцам вместе с великою княгинею: был в монастырях Переяславских, Ростовских, Ярославских, на Белом озере в Кириллове монастыре, на Кубенском озере в Спасо-Каменном монастыре, везде милостыню великую давал и потешение по монастырям, и в городе попам, прося молиться о чадородии, «чтобы дал Бог отрод у него был». В Переяславле основывал тогда свой монастырь преподобный Даниил, ученик Пафнутия Боровского. Посетив святого старца, великий князь завещал поставить в монастыре каменную церковь во имя Святой Троицы, для чего и запас к церковному строению послал, прося преподобного молить Бога о даровании ему чада. По словам Макария, любимца великого князя, последний «не умалял подвига в молитве, не сомневался от долгого времени своего бесчадства, не унывал с прилежанием просить, не переставал расточать богатство нищим, путешествуя по монастырям, воздвигая церкви, украшая святые иконы, монахов любезно успокаивая, всех на молитву подвизая, совершая богомольные походы по дальним пустыням, даже пешком, вместе с великою княгинею и с боярами; всегда на Бога упование возлагая, верою утверждаясь, надеждою веселясь… желаше бо попремногу от плода чрева его посадити на своем престоле в наследие роду своему».

Таким образом, четыре с половиной года протекли в непрестанных молениях, в непрестанных подвигах благочестия и милосердия. В последнее время супруги с особенною верою прибегали к преподобному Пафнутию Боровскому. Наконец молитва их была услышана: Господь внял стенаниям и слезам супругов и «разверзе союз неплодства их». 25 августа 1530 года была великая неизреченная радость великому князю и великой княгине и всему Московскому государству: в этот день Бог даровал государю сына Иоанна – молитвенный плод, столько времени и с такою горячностью ожидаемый родителями. В 1584 году рязанский епископ Леонид свидетельствовал перед царем Феодором Иоанновичем как о деле всем известном, что «по прошению и по молению преподобного Пафнутия чудотворца дал Бог наследника царству и многожеланного сына отцу». Это подтверждается еще и тем, что восприемниками новорожденного первенца Васильева от купели были избраны ученики преподобного Пафнутия – Даниил Переяславский и Кассиан, прозванный Босым. Крещение новорожденного совершено было в Троице-Сергиевом монастыре игуменом Иоасафом Скрипицыным у мощей преподобного Сергия. Здесь Даниил своими руками носил младенца во время литургии и к причастию Святых Тайн. Рассказывали, что великая княгиня во время своей беременности, «яко быст близ рождения», вопросила одного юродивого, Дементия, кого она родит. Он, юродствуя, отвечал: «Родится Тит – широкий ум». Она еще больше стала молиться, чтобы исполнилась ее надежда. За девять дней до рождения, в Успенский пост, иереи служили обедню, вовсе не ведая, что великая княгиня уже непраздна. Когда на ектений, среди обычных молений о великом князе и о великой княгине, следовало произнести: «О еже подати им плод чрева», – один клирик внезапно, яко сном объят, возгласил: «И о благородном чаде их», – и в изумлении оглядывал других служащих, желая знать об имени царственного младенца. Богодарованному отроку наречено имя Иоанн, «еже есть Усекновение Честныя Главы», сказано в летописи. В мамы к новорожденному малютке была избрана Аграфена Челядника, сестра будущего наперстника Елены, князя Ивана Федоровича Овчины-Телепнева-Оболенского.

Ни одному царскому рождению не придавали такого великого значения и особенного смысла, как этому рождению будущего грозного царя. Летописцы записали, что будто бы в час его рождения по всей Русской земле внезапно был страшный гром, блистала молния, как бы основание земли поколебалось.

Великий князь не знал, как выразить свою радость и свою благодарность Богу: сыпал золото в казны церковные и на бедных, велел отворить все темницы и снял опалу со многих знатных людей, бывших у него под гневом: с князя Федора Мстиславского, женатого на племяннице государевой и ясно уличенного в намерении бежать к польскому королю, с князей: Щенятева, Суздальского-Горбатого, Плещеева, Морозова, Лятцкого, Шигоны и других, подозреваемых в недоброжелательстве к Елене. С утра до вечера великокняжеский дворец наполнялся усердными поздравителями – не только москвичами, но и жителями самых отдаленных городов. Пустынники, отшельники приходили благословить державного младенца в пеленах и были угощаемы за великокняжескою трапезою. В знак признательности к угодникам Божиим, покровителям Москвы – святым митрополитам Петру и Алексию, великий князь устроил для мощей их богатые раки: для первого золотую, для второго – серебряную.

Понятно после этого, как велика была любовь Василия к своему первенцу и как сильна заботливость о нем. Уезжая из Москвы, он писал Елене в ответ на ее письма: «Говоришь ты, что у сына на шее показался веред. Ты мне прежде об этом зачем не писала? И ты бы мне теперь дала знать, как Ивана сына Бог милует, и что у него такое на шее явилось и как явилось, и давно ли, и лучше ли теперь? Да поговори с княгинями и боярынями, что это такое у Ивана сына явилось, и бывает ли это у детей малых? Если бывает, то от чего бывает: с роду или от чего иного? Ты бы и впредь о своем здоровье и о здоровье сына Ивана не держала меня без вести. Да и о кушанье сына вперед ко мне отписывай: что Иван сын покушает, чтоб мне было ведомо».

Через два года с небольшим после Иоанна, 30 октября 1532 года, у Елены родился другой сын – Юрий (Георгий), воспреемником которого был тоже Даниил Переяславский. Крещение его совершено было тем же троицким игуменом Иоасафом Скрипициным.

В конце 1533 года великий князь Василий Иоаннович отправился с женою и детьми в Троицкий монастырь праздновать день святого Сергия, угостил там братию и поехал оттуда на охоту в Волок-Ламский «тешитися». На пути, в селе Озерицком, у него оказалось на левой ноге «знамя болезненности» – болячка с булавочную головку, багровая, но без верху. Он, однако, продолжал путь. Праздник Покрова Пресвятой Богородицы Василий отпраздновал в селе Покровском, в Фуникове, и провел там два дня. Болезнь начинала беспокоить его, но он перемогался. На третий день, в воскресенье, он приехал в Волок и был на пиру у любимца своего, дворецкого тверского и волоцкого, Шигоны. Боль увеличивалась, и лекарства не помогали. В понедельник он ходил в баню, а за столом сидел в постельных хоромах с великою нуждою. Поутру во вторник погода случилась весьма удобная для охоты: он велел позвать ловчих Нагого и Дятлова и «не унявся» поехал в село свое Колие. До села того едучи, мало было потехи. Из Колпии великий князь послал за братом Андреем в старицу – звать его на охоту. Через силу выехал он в поле с собаками, но с третьей версты воротился назад: болезнь его одолела, он слег в постель, не вставая к столу. Тогда он послал за князем Михаилом Глинским, дядей великой княгини, и врачами своими Феофилом и Люевым (Буловым). Прикладывали к болячке пшеничную муку с пресным медом и печеный лук, отчего она стала рдеться и гноиться. В Колии великий князь пробыл две недели. Возвращаться на коне в Волок он уже не мог: дети боярские и княжата понесли его на носилках. Стали прикладывать мазь, и гною выходило по полутазу и даже тазу. Велика была тягость «в грудех», ставили горшки-семянники, которые оказали свое действие. Но облегчения никакого не было: «и от того часа порушися ему ества (то есть пропал аппетит), не нача ясти, – и уразуме князь великий болезнь свою смертную». Тогда послал он в Москву своего стряпчего и дьяка за духовными грамотами деда и отца, не веля о том сказывать никому. Мансуров и Путятин привезли грамоты тайно от всех – от княгини и братьев, митрополита и бояр.