Рис. 26. Изменение с возрастом у женщин концентрации гонадотропных и половых гормонов (эстрадиола и прогестерона) в крови. Обозначения те же, что на рис. 25
В механизме старения организма играют роль изменения функций щитовидной железы. Известно, что ее гормоны — тироксин и трийодтиронин — регулируют активность более ста ферментов, влияют на процессы биосинтеза белка и генерации энергии в клетке. При старении снижается активность системы тиреоидной регуляции, и это может стать одной из причин многообразных сдвигов: падения потребления кислорода, образования богатых энергией соединений, изменения в биосинтезе белка, сдвигов в течении основных процессов в центральной нервной системе, снижения сократительной функции сердца и др.
С возрастом наступают неравномерные изменения как на этапе прямой, так и обратной связи в системе тиреоидной регуляции. Наряду со старением развиваются и процессы витаукта. Они направлены на сохранение функции щитовидной железы. К ним можно отнести снижение количества связанных и увеличение свободных форм гормона, повышение чувствительности щитовидной железы к тиреоидному гормону гипофиза а тканей — к действию гормонов щитовидной железы и др. Однако, несмотря на эти проявления витаукта снижение надежности функции щитовидной железы с возрастом нарастает. В основе этого лежат нарушения обмена веществ и структуры клеток щитовидной железы.
С возрастом развивается скрытая инсулиновая недостаточность. Уровень сахара крови у здоровых старых людей существенно не изменяется, однако их толерантность, устойчивость к углеводам падает. При сахарной нагрузке у пожилых и старых людей, по сравнению с молодыми, концентрация сахара крови становится выше и медленнее возвращается к исходному уровню. Более того, инсулиновая недостаточность нарастает, чаще развивается диабет. В США заболеваемость диабетом у мужчин до 25 лет — 1.1 на 1000 человек населения, у 55-64-летних — 25.2, у 65-74-летних — 37.4.
Известен ряд гормонов, вызывающих мобилизацию углеводов из тканей и, соответственно, рост уровня сахара в крови: адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды и др. Им всем противостоит всего один гормон — инсулин. Быть может, в этом одна из причин возможного срыва столь важного механизма. По современным представлениям, инсулин усиливает транспорт сахара, аминокислот, ионов через клеточную мембрану, стимулирует биосинтетические процессы, а также снижает катаболическое действие других гормонов (гормона роста, гормонов коры надпочечников).
Долгое время все казалось ясным и простым: при старении снижается функция поджелудочной железы, и это ведет к недостатку инсулина в крови со всеми последующими нарушениями обмена веществ в организме. Однако работы последних лет, в том числе данные, полученные в нашей лаборатории, показали, что дело обстоит значительно сложнее.
Оказалось, что у пожилых людей с пониженной толерантностью к углеводам, т. е. у людей, медленнее усваивающих этот углевод, количество инсулина в крови велико, однако он не активен. Частично это связано с тем, что при старении в крови нарастает концентрация веществ, ингибирующих, подавляющих активность свободного инсулина. Комплекс инсулина с этими веществами становится неактивным. Инактивация части свободного инсулина в старости была показана большой серией опытов. Инсулин в одном и том же количестве добавлялся к сыворотке крови молодых и старых животных. Вслед за тем сравнивалось действие этих растворов на сахар крови, образование гликогена, МП клеток, электрическую активность мозга и др. Результат был однозначен: во всех случаях минимальный эффект вызывал инсулин, находящийся в сыворотке крови старых животных. Следовательно, в крови старых животных действительно содержатся вещества, инактивирующие свободный инсулин. Их природа до конца не изучена. Судя по всему, это — белки, один из которых — синальбумин. Низкая активность инсулина может быть также связана с переходом в кровь проинсулина — предшественника активного гормона. Кроме того, напомним, что инсулин в регуляции углеводного обмена противостоит целой группе гормонов. С возрастом соотношение сдвигается в сторону этих контринсулярных факторов.
Ингибирование свободного инсулина приводит к тому, что он становится неэффективным; на этой основе может развиваться инсулиновая недостаточность. В ответ мобилизуются определенные механизмы, направленные на восстановление уровня инсулиновой активности крови. Известно, что кровь, оттекающая из поджелудочной железы, попадает в печень. В клетках печени содержится фермент инсулиназа, который расщепляет часть поступающего из поджелудочной железы инсулина. По нашим данным, в старости резко, почти вдвое, снижается активность инсулиназы: (84.7±4.8)% У молодых крыс, (48.3±8.9)% У старых. Это предупреждает от разрушения значительные количества инсулина и способствует нарастанию его содержания в крови.
Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы. Существуют два фактора регуляции процесса синтеза и выхода инсулина из железы: глюкоза и холинергические нервные влияния. Клетки поджелудочной железы имеют специфическую систему, рецепторы, чувствительные к глюкозе. Раздражение рецепторов глюкозой передается на внутреннюю поверхность мембраны, и здесь активируется фермент аденилатциклаза, катализирующий образование из АТФ своеобразного внутриклеточного медиатора — циклического 3,5-АМФ. Это соединение уже внутри клетки активизирует специфические процессы синтеза гормона.
В старости снижены потенциальные возможности β-клеток поджелудочной железы. Кроме того, при старении ослабевает нервная регуляция поджелудочной железы, снижается активность ферментов, участвующих в медиаторной передаче.
При старении возникает сложная и опасная ситуация. Она создает скрытую инсулиновую недостаточность организма. Благодаря этому ограничиваются мобилизационные способности организма и легче, чаще возникает диабет. В старости в клетках поджелудочной железы наступают деструктивные изменения, часть их гибнет. Снижение активности инсулина в крови, подстегивая поджелудочную железу, способствует истощению и без того измененных β-клеток.
Итак, в старости создается комплекс внепанкреатических и панкреатических предпосылок развития инсулиновой недостаточности, способствующей возникновению диабета.
Представленный подход важен еще потому, что он открывает новые возможности в терапии диабета. Если в старости содержание инсулина в крови растет и в то же время он ингибирован, инактивирован, то можно восстановить уровень инсулиновой обеспеченности организма, разрывая связь между ингибитором и гормоном.
Описанная ситуация усугубляется еще и тем, что при старении снижается реактивность тканей к действию гормона. Это связано с тем, что с возрастом падает число рецепторов клеток, реагирующих на действие инсулина. Снижение инсулиновой активности приводит к последовательному нарушению многих видов обмена. Инсулин воздействует на ключевой фермент химических превращений глюкозы — гексокиназу. Снижение активности свободного инсулина в старости ведет к тому, что затрудняется переход глюкозы в клетку, ее усвоение, ослабевает синтез гликогена. Именно в связи с этим при различных нагрузках более длительно поддерживается высокий уровень сахара в крови, гипергликемия, и это в какой-то мере способствует переходу его в клетки. В связи со сдвигами в углеводном обмене снижается синтез основного источника энергии в клетке — АТФ. Возрастные сдвиги в инсулиновой обеспеченности объясняют многие нарушения жирового обмена.
Повышение содержания связанной формы инсулина приводит к усилению синтеза жира из углеводов в жировой ткани. Быть может, этим объясняется ожирение, тучность многих пожилых людей. Вместе с тем в печени, в мышечной ткани, из-за снижения активности свободного инсулина процессы обмена жира ослабевают, страдает окисление жиров, накапливаются продукты промежуточного обмена. Нарушение окисления углеводов способствует образованию и накоплению холестерина. Сдвиги в жировом обмене в разных тканях существенно влияют на энергетику клетки; ей становится труднее использовать в качестве субстрата жирные кислоты.
