Фармацевтические компании создают впечатление, что они играют по правилам, якобы следуя принципам клинической практики и другим требованиям, предъявляемым к рандомизированным исследованиям. Например, процедуры рандомизации, «ослепления», мониторинг центров проведения клинических испытаний для обеспечения правильной информацией.
Однако существует множество способов манипулировать клиническими испытаниями, чтобы их результаты принесли выгоду торговым представителям. При этом совсем не важно, какие результаты показал бы честный подход к науке. Манипуляции встречаются настолько часто и они настолько серьезны, что один из моих коллег считает, что опубликованные статьи о результатах промышленных испытаний – ничто иное как реклама лекарств, и только. На это я сухо заметил, что клинические испытания, спонсируемые промышленностью, даже не отвечают требованиям Европейского союза к рекламе6:
«Никто не должен выпускать рекламу соответствующего лекарственного продукта, если только она не стимулирует его рациональное использование, представляя его объективно и без преувеличения его свойств».
Неудивительно, что фармацевтическая индустрия манипулирует результатами. Разница между честным и не столь честным анализом данных может стоить миллиарды евро на мировом рынке (смотрите исследование CLASS в главе 13, стр. 248). Поэтому наивно ожидать, что промышленность будет проводить незаинтересованные исследования своих собственных продуктов с целью выяснить, лучше ли ее новое лекарство, чем плацебо или намного более дешевые альтернативы. Если бы у промышленности действительно были такие задачи, она бы сравнивала лекарства с «активным плацебо» и позволяла независимым исследователям проводить испытания.
«Лучшими» лекарствами оказываются те, данные по которым наиболее бессовестно смещены. Смещение часто начинается уже во время разработки плана клинического испытания, но независимые врачи, которые подвергают этот план критике, могут быть уволены или приобрести негативную репутацию среди других фармацевтических компаний как «не склонные сотрудничать»7.
Одна из лучших мер против смещенных результатов заключается в создании центрального комитета, который был бы «ослеплен» и независимо принимал решение, есть ли побочные эффекты у препарата или нет. Однако если такой комитет питается смещенной и выборочной информацией от спонсора, он в конечном итоге начнет ставить штамп качества на лживые клинические испытания. Именно это, кажется, и произошло в случае с тремя крупнейшими испытаниями сердечно-сосудистых лекарств, результаты которых были опубликованы в журнале, лояльном фарме, – «Медицинском журнале Новой Англии»8–10.
Независимые исследователи сравнили число сердечно-сосудистых происшествий, о которых сообщал в публикациях центральный комитет, с числом, представленным в FDA по тем же клиническим испытаниям11. Оказалось, что была опубликована ложь, представлявшая лекарства от спонсоров в лучшем свете по сравнению с контролем во всех трех случаях.
Названия лекарств, испытаний и спонсоров были следующими: прасугрель (prasugrel, испытание TRITON компании Daiichi Sankyo и Eli Lilly)8, розиглитазон (rosiglitazone, испытание RECORD компании GlaxoSmithKline)9 и тикагрелор (ticagrelor, испытание PLATO компании AstraZeneca)10. По сравнению со сведениями FDA из индивидуальных центров клинических испытаний, комитет более чем вдвое увеличил разницу в эффективности между лекарствами спонсоров и компараторами в испытаниях TRITON и PLATO (от 72 до 145 и от 44 до 89 сердечных приступов соответственно), в то время как в испытании RECORD число сердечных приступов снизилось с 24 до 8, что было также в пользу спонсора11.
Эти различия очень показательны. Вероятность, что такая большая разница в клиническом испытании PLATO произошла случайно, равна одному к пяти триллионам11, то есть подобное случается один раз в 20 миллиардов лет, а это дольше, чем все время существования Вселенной. К концу исследования TRITON определение сердечного приступа было сильно размыто, в результате чего частота сердечных приступов поднялась до 10% в группе контрольного лекарства, что также очень подозрительно. Наконец, ученый FDA доказал, что решение центрального комитета относительно испытания RECORD также было фальсифицировано (смотрите главу 15, стр. 264).
В не столь далеком прошлом ситуация была лучше. Независимые клинические исследователи были ключевыми игроками в области дизайна исследований, набора пациентов и интерпретации полученных данных12. Двадцать пять лет назад я руководил Северным координационным офисом клинических испытаний по СПИДу, и после того как мы провели испытание, спонсированное Северным медицинским исследовательским советом13, начались переговоры с фармацевтической компанией о проведении клинического испытания с ее продуктом и ее спонсорством. Во время встречи представителей компании и академических исследователей со всего мира я предложил внести изменение в протокол испытания. Оно было в интересах пациентов, так как затрагивало негативный аспект – влияние препаратов на качество жизни. К моему большому удивлению, один австралийский профессор заметил, что это предложение не в интересах компании. Я был настолько обескуражен, что независимый исследователь, набиравший пациентов, так себя ведет, что до сих пор помню его имя: Дэвид Купер. Во время кофе-брейка я обсудил это с несколькими коллегами, которые были, как и я, потрясены и возмущены. Один из них пытался угадать, сколько денег Купер получил от компании «за консультации».
В конце концов мы решили провести другое крупное клиническое испытание по СПИДу, только в странах Северной Европы, финансируемое компанией Bristol-Myers Squibb, которая уважала нашу академическую свободу и неподкупность. Мы все сделали сами. Написали протокол, провели мониторинг, проанализировали результаты и написали статью для публикации. После этого я посетил штаб-квартиру компании в Коннектикуте и рассказал им о наших результатах14. Компания ни разу не вмешалась в то, что мы делали. Это был редкий пример идеального сотрудничества с фармацевтической компанией.
Сегодня академические исследователи практически не вносят вклада в дизайн клинических испытаний, не имеют доступа к необработанным результатам и ограниченно участвуют в интерпретации данных12. Поговорка, обычно приписываемая Иосифу Сталину, гласит: «Те, кто голосует, ничего не решают, а те, кто подсчитывает голоса, решают все». Фармацевтическая промышленность в маркетинговых целях загнала клинические испытания в угол, тем самым делая из исследований посмещище, неправильно используя мощный инструмент и совершая предательство по отношению к пациентам, которые согласились принять участие в испытаниях12.
Мы изучили проблему отсутствия академической свободы и честного научного анализа. В 1994–1995 годах комитеты по этике научных исследований в Копенгагене одобрили 44 спонсированных промышленностью клинических испытания, которые впоследствии были проведены, а результаты – опубликованы. В 22 из 44 протоколов испытаний было совершенно четко заявлено, что результаты являются собственностью спонсора или что необходимо письменное утверждение их спонсором, или и то, и другое15. Ни один из 44 отчетов об испытаниях не упоминал о том, что в них участвовали исследователи, добровольно согласившиеся не публиковать информацию, невыгодную спонсорам.
Когда мы представили результаты в «Журнал Американской медицинской ассоциации», нас встретили обычной отговоркой о том, что это старые испытания, а теперь дела обстоят гораздо лучше. Поэтому с согласия редактора журнала мы сделали новую выборку протоколов клинических испытаний, начиная с 2004 года, то есть для исследований, которые еще продолжались. Практика фармацевтической промышленности не улучшилась. Она стала хуже. Среди 44 протоколов были 27, в которых заявлялось о праве собственности спонсора на данные или о контроле публикации результатов, что похоже на выборку 1994–1995 годов, но при этом теперь промышленность пыталась скрывать то, что она делает. В 13 из новых протоколов упоминались отдельные соглашения с исследователями относительно публикации материалов. Ни одно из этих секретных соглашений не было доступно в каких-либо документах, предоставленных комитетам по этике научных исследований.
