Однако, как оказалось дальше, полной компенсации дефектов клеток однородительского происхождения у таких зародышей не получается. Несмотря на то, что они вроде бы имеют все, что положено, пусть и с четким пространственным разделением клеток в зависимости от происхождения, завершения развития не происходит. Комбинированные эмбрионы гибнут.

В то же время плоды комбинирования нормальных клеток не имеют подобных проблем: их клетки располагаются в зародыше произвольно, вне зависимости от происхождения, развитие их идет совершенно нормально, они дают плодовитое потомство и благополучно доживают до глубокой старости.

Итак, что же выясняется в результате всех этих манипуляций с мышиными яйцеклетками? Для нормального развития мало иметь полный диплоидный набор хромосом, нужно получить один набор от отца, а другой от матери: однородительские партеногенетические эмбрионы нежизнеспособны. Мало иметь оба набора — отцовский и материнский: комбинированные эмбрионы, имеющие оба набора, но в разных клетках, также неспособны к нормальному развитию. Нужно иметь оба набора в каждой клетке организма. Таким образом, возможность непорочного зачатия и партеногенетического — однородительского — развития для млекопитающих полностью исключается.

Дело-то, в конце концов, не в непорочном зачатии, это не такая уж важная проблема, а в пересмотре одного из фундаментальнейших принципов генетики.

Этот великий принцип состоит в том, что гены, не меняясь, проходят через женский и мужской зародышевый путь. Для проявления гена не важно, от кого из родителей он получен. И основная масса генетических экспериментов и на дрозофиле [«Что верно для дрозофилы, то верно и для слона»), и на других объектах убедительно свидетельствовала в пользу этого постулата.

Встречались, правда, и исключения — когда проявление гена явно зависело от того, кто передал его потомку — мать или отец. Одно из таких исключений — поведение гена Тч> — «шпилечного хвоста» — локализованного в 17-й хромосоме мыши. Хвост у носителей этого гена и впрямь напоминал шпильку, если они получали его от отца. Если же ген доставался от матери, то его носитель погибал незадолго до рождения. Проявление гена совершенно явным образом зависело от его происхождения: отцовский ген нарушал развитие гораздо слабее (укорачивал хвост], чем материнский (укорачивал жизнь].

Похожее явление было обнаружено и на кошках. Мы уже говорили с вами о мутации бесхвостости, характерной для кошек с острова Мэн. И там последствия для потомка были более тяжелыми, если потомок получал ген от матери.

Прямо противоположное по знаку, но сходное по сути явление было обнаружено в ходе исследований, проведенных в Институте цитологии и генетики СО РАН А.О. Рувинским и мною на другой мышиной мутации Fu. В этом случае мутация проявлялась сильнее, если приходила от отца.

Известно, что тяжесть некоторых наследственных заболеваний у человека, таких, например, как хорея Хантингтона, в сильной степени зависит от родителя, который передает мутантный ген потомку: мать или отец. Есть и другие примеры такой разнокачественности отцовского и материнского геномов.

При нормальном оплодотворении каждый из родителей вносит по одному экземпляру каждой хромосомы: по одной первой хромосоме, по одной второй и так далее. Поэтому в каждой клетке эмбриона одна из хромосом каждой пары имеет отцовское происхождение, а другая — материнское. Однако, используя некоторые хромосомные перестройки, можно получать мышей, скажем, с двумя материнскими 17-ми хромосомами или с двумя вторыми отцовскими. Используя этот подход, исследователи А.П. Дыбан и В.С. Баранов из Санкт-Петербурга детально изучили вклад отдельных хромосом в развитие.

В некоторых случаях мыши с однородительским происхождением одной пары хромосом ничем не отличаются от своих нормальных собратьев. Это справедливо для 1-х, 4-х, 18-х и еще нескольких других хромосом. Но вот мыши с двумя материнскими 11-ми хромосомами (и не имеющие, естественно, ни одной 11-й хромосомы отцовского происхождения] оказываются при рождении гораздо мельче своих собратьев. В том же случае, если обе 11-е хромосомы достались от отца, эффект получается прямо противоположный.

Из этого следует уточнение нашей формулировки: проявление генов, локализованных в некоторых хромосомах мыши (а еще точнее, в определенных областях некоторых хромосом мыши] в сильной степени зависит от их происхождения — отцовского или материнского. Но если это так, то эти гены, проходя, через мужской или женский зародышевый путь, подвергаются специфической модификации таким образом, что их проявление становится комплементарным — дополнительным друг другу.

Понятно, что не все гены подвергаются родителеспецифической модификации. Поскольку раннее развитие партеногенетических зародышей протекает вполне нормально, можно думать, что все гены домашнего хозяйства и ранние регуляторные гены проявляются независимо от происхождения.

Более поздно проявляющиеся в развитии гены распадаются, видимо, на несколько групп в отношении их реакции на родительские модификации. Вы еще не забыли, что одноматеринские зародыши не способны образовывать внезародышевые структуры, а одноотцовские — тело самого эмбриона? Исходя из этого, можно думать, что гены, отвечающие за образование внезародышевых структур, могут быть активированы (даже не активированы, а предетерминированы к активации в нужное время) только в том случае, если несущие их хромосомы прошли модификации в зародышевом пути отца. Соответственно гены, регулирующие образование органов и тканей самого эмбриона (но не экстраэмбриональных органов), нуждаются в материнской модификации.

Наконец, существует, видимо, еще одна категория генов. На их наличие указывает нежизнеспособность химер из однородительских клеток. Эти гены должны взаимодействовать друг с другом, и их нормальное взаимодействие возможно только тогда, когда в одной и той же клетке есть гены, прошедшие отцовскую модификацию, и те же или другие гены, но модифицированные матерью.

Что же это за модификации и как они происходят? Чтобы разобраться в этом вопросе, обратимся к экспериментам по переносу генов в яйцеклетки млекопитающих. Об этих опытах уже много писали, поэтому я позволю себе только кратко напомнить их существо.

Как правило, работа начинается с выделения или синтеза гена — фрагмента ДНК — и получения его множественных копий. Потом несколько тысяч копий этого гена набирают в тонкую пипетку и аккуратно инъецируют в ядро оплодотворенной яйцеклетки.

Эти чужие гены иногда встраиваются в хромосомы и нередко даже начинают работать в новом хозяине. Если они встроились в определенную хромосому, то должны подвергаться той же родителеспецифичной модификации, что и вся эта хромосома или, по крайней мере, определенный ее участок.

Достоинство этой модели заключается в том, что мы можем внести известный нам ген в яйцеклетку, позволить ему интегрироваться в геном, размножиться в его составе в ходе клеточных делений, претерпеть все положенные модификации в зародышевом пути соответствующего родителя, получить потомков от такого трансгенного животного, а затем, выделив суммарную ДНК из клеток потомков, найти в ней этот самый ген и выяснить, что с ним произошло.

Именно по этому пути и пошли ученые. Они обнаружили, что чужой ген, пройдя через отцовскую линию, изменился. Нет, последовательность азотистых оснований в нем осталась прежней, но одно из них — цитозин — подверглось в некоторых позициях химической модификации за счет присоединения метильных групп.

О том, что метилирование играет чрезвычайно важную роль в регуляции работы генов, было известно давно. В частности, именно метилирование приводит к инактивации одной из X хромосом у самок млекопитающих. Здесь же было показано, что этот процесс происходит по-разному в зависимости от того, через мужской или женский зародышевый путь проходит тот или иной ген. Можно думать, что именно разная степень метилирования определяет дополнительность генов отцовского и материнского происхождения.