По словам Макгиров, часть проблемы состоит в том, что пациенты, принимавшие участие во всех этих исследованиях, имели поздние стадии болезни Альцгеймера с массивной мозговой патологией. На этом этапе процесс заходит слишком далеко для того, чтобы мог помочь какой бы то ни было лекарственный подход. Возможно, лечение было бы гораздо более эффективным, если бы болезнь выявлялась на очень ранних стадиях, но на настоящий момент это невозможно, поскольку бета-амилоид начинает накапливаться в головном мозге по крайней мере за двадцать лет до того, как у пациентов появляются выраженные когнитивные нарушения и может быть поставлен диагноз. К тому моменту, когда они, как и Джейми Грэм, начинают все забывать, страдать перепадами настроения и с трудом стравляться со многими простыми задачами, в их головном мозге уже накопилось огромное количество бета-амилоида и тау-белка, уничтожено бесчисленное число синапсов, и болезнь приобретает необратимый и неизлечимый характер.
В настоящее время проводится несколько крупных испытаний для проверки гипотезы амилоидного каскада на когортах пациентов, являющихся носителями мутаций генов, которые кодируют участвующие в производстве бета-амилоида ферменты. В рамках проекта под названием Инициатива по предотвращению болезни Альцгеймера, возглавляемого доктором Эриком Рейманом, был выявлен кластер семей рядом с городом Медельин в Колумбии, которые имеют одинаковую мутацию гена пресенилина 1. В этих семьях симптомы болезни Альцгеймера обычно начинают проявляться очень рано – уже после пятидесяти лет. Исследователи используют терапию новым моноклональным антителом, кренезумабом, в группе участников, у которых еще не возникли симптомы, чтобы увидеть, может ли заблаговременное блокирование производства бета-амилоида предотвратить развитие болезни Альцгеймера.
Исследование под названием Доминантно наследуемая болезнь Альцгеймера (Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN) ставит перед собой не менее амбициозную цель. В его рамках собрана глобальная когорта участников, являющихся носителями доминантных мутаций гена пресенилина 1, пресенилина 2 или APP (белка-предшественника амилоида). Как и в предыдущем случае, используются препараты, направленные на блокирование действия ферментов, в надежде на то, что ранняя профилактика позволит замедлить или остановить развитие болезни. Если эти испытания окажутся успешными, возможно, они помогут найти некий достаточно эффективный способ профилактики болезни Альцгеймера. Если же они потерпят неудачу, это может послужить мощным аргументом в пользу альтернативной точки зрения, которая утверждает, что бета-амилоид и производящие его ферменты являются неправильными мишенями. Еще одна проблема состоит в том, что эти исследования сосредоточены на форме болезни Альцгеймера с ранним началом, на которую, как мы уже говорили, приходится всего 1 процент всех случаев заболевания. Вполне вероятно, что такая профилактика может оказаться неэффективной в отношении болезни Альцгеймера с поздним началом. Но в чем же все-таки причина постоянных неудач антиамилоидной терапии? В том, что она начинается на недостаточно ранних стадиях? Или же в том, что бета-амилоид как таковой не является главным фактором, провоцирующим развитие болезни Альцгеймера? Может быть, бета-амилоид – это вовсе не причина, а следствие?
Проблемы и противоречия буквально осаждают классическую гипотезу амилоидного каскада. Начать с того, говорят Макгиры, что токсичность амилоида так и не была окончательно доказана. В лабораторных экспериментах, показывающих, как он убивает нейроны, амилоид используется в концентрации в миллион раз выше той, в которой он присутствует в головном мозге. Кроме того, примерно у 25 процентов умерших в возрасте около 90 лет в абсолютно здравом уме и твердой памяти при вскрытии в мозге обнаруживаются значительные накопления бляшек и нейрофибриллярных клубков. То есть степень амилоидной патологии никак не коррелирует с прогрессированием заболевания. Многие мышиные модели, у которых при помощи генной инженерии индуцируются такие же мутации, которые отвечают за перепроизводство амилоида при семейной форме болезни Альцгеймера у людей, показывают увеличение отложений амилоида, но при этом не теряют своих нейронов и не образуют нейрофибриллярные клубки. Кроме того, амилоидная патология вовсе не является специфическим признаком болезни Альцгеймера. Повышение уровня амилоидов наблюдается после травм головного мозга, например, в результате автомобильной аварии, удара в голову на боксерском ринге или ранения на поле боя. Болезнь Паркинсона, болезнь Пика и деменция с тельцами Леви (патологическими включениями внутри нейронов, образованными альфа-синуклеином и другими белками) – все связаны с накоплением амилоида, как и тяжелая форма ВИЧ-инфекции, энцефалит, а также ряд других тяжелых энцефалопатий, таких как болезнь Лайма, прионное «коровье бешенство» и токсические энцефалопатии, вызванные отравлением различными ядами и токсинами. Но ослепленное амилоидной гипотезой исследовательское сообщество поначалу упрямо не обращало внимания на тот факт, что, сколько бы амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков ни накопилось в головном мозге, для того чтобы начала развиваться болезнь Альцгеймера, требуется наличие еще одного ключевого фактора – значительного уровня воспаления в мозге. Другими словами, это означает, что тут замешана пресловутая иммунная система.
Сью Гриффин, профессор, специалист в области гериатрии из Арканзасского университета, вспоминает, что в 1980-х годах, когда она была молодым исследователем, в иммунологии доминировала догма, что головной мозг является «иммунно-привилегированным органом», т. е. что центральная нервная система полностью изолирована от иммунной системы организма. Она говорит, что не верила этому и нисколько не удивилась, когда Роджер Розенберг из Юго-Западной медицинской школы Техасского университета обнаружил большое количество микроглиальных клеток и астроцитов вокруг нейронов и амилоидных бляшек в пораженных участках мозга. В те времена считалось, что микроглия обеспечивает структурную поддержку и питание нейронов, но, по мнению Гриффин и некоторых других исследователей, эти клетки были удивительно похожи на макрофаги, клетки иммунной системы организма, которые поглощают патогенные микроорганизмы и секретируют провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин 1, чтобы стимулировать иммунный ответ. «Тогда я сказала, что микроглия тоже производит интерлейкин 1, который активирует другие клетки, – я предположила, что это астроциты, – и затем они вместе влияют на поврежденные нейроны, пытаясь им помочь».
Гриффин предположила, что поврежденные или находящиеся в стрессовом состоянии нейроны побуждают микроглиальные клетки продуцировать интерлейкин 1, который в свою очередь активирует астроциты, начинающие секретировать другой растворимый провоспалительный цитокин под названием S100 как часть механизма восстановления нейронов. И действительно, исследования показали, что в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера обнаруживаются повышенные уровни ИЛ-1 и S100. Далее Гриффин использовала синдром Дауна как модель болезни Альцгеймера с ранним началом. Из-за дополнительной копии 21-й хромосомы, на которой находится ген APP, люди с синдромом Дауна продуцируют больше белка-предшественника амилоида, чем люди без утроенной 21-й хромосомы, и уже в начале среднего возраста приобретают характерные альцгеймеровские симптомы, такие как бляшки и нейрофибриллярные клубки. Однако, обследуя маленьких детей с синдромом Дауна, Гриффин обнаружила у них повышенные уровни ИЛ-1 и S100. То есть их головной мозг начинает производить большие количества этих воспалительных цитокинов за много лет до того, как возникают первые клубки и бляшки, что говорит о том, что выработка этих цитокинов индуцируется находящимися в стрессовом состоянии нейронами. Разумеется, при обследовании головного мозга пациентов с ранней формой болезни Альцгеймера исследователи увидели, что формирующиеся бляшки окружены микроглиальными клетками и астроцитами, изливающими на них потоки ИЛ-1 и S100.
