Решающее значение для понимания аллергических и аутоиммунных заболеваний имеют два других вида Т-лимфоцитов. Первые – это Т-хелперы, или Тх (от английского helper – помощник). Они называются так потому, что помогают другим белым кровяным клеткам организовать защиту от патогенов. После активизации антигенами, «презентованными» другими клетками, они вырабатывают сигнальные молекулы – цитокины, которые могут либо подавлять, либо, наоборот, запускать иммунный ответ. Нас интересуют три типа Т-хелперов – это Tх1, задействованные в аутоиммунных заболеваниях; Tх2, которые участвуют в реализации ответа на кишечных гельминтов и типичные аллергены (и, следовательно, замешаны во всех аллергических и атопических расстройствах), и Tх17. Все трое обеспечивают защиту от целого ряда микробных захватчиков, против которых бессильны другие Т-хелперы, и продуцируют очень мощные провоспалительные цитокины – вследствие чего они также способны вызывать широкий спектр аутоиммунных заболеваний. Второй вид Т-лимфоцитов, который интересен в контексте нашего разговора, – это регуляторные Т-лимфоциты (Treg). Их задача – подавляя или регулируя активность хелперов Тх1 и Тх2 и других иммунных клеток-убийц, не давать им выходить из-под контроля. В частности, они отвечают за прекращение воспалительной цитотоксической реакции, как только вторгшийся патоген уничтожен.

На момент появления гигиенической гипотезы предполагалось, что клетки Тх1 и Тх2 являются антагонистами, функционируя по принципу качелей – т. е. факторы, способствующие выработке клеток Тх1, ингибируют выработку клеток Тх2, таким образом предотвращая аллергические реакции. И наоборот, факторы, приводящие к увеличению популяции клеток Тх2, подавляют выработку клеток Тх1, что предотвращает аутоиммунные реакции. Однако вскоре стало очевидно, что при некоторых видах аутоиммунных расстройств пациенты одновременно страдают и атопическими заболеваниями (как семья Джонсонов), и, кроме того, неспроста в развитых странах мира наблюдается одновременный рост аутоиммунных и аллергических заболеваний. Это заставило ученых пересмотреть свои представления о динамике иммунной системы, и в настоящее время считается, что именно регуляторные Т-клетки выполняют функцию главного переключателя, который запускает выработку всех эффекторных клеток – в том числе Тх1 и Тх2 – в иммунной системе. Для того чтобы наша иммунная система не рассматривала их как угрозу и не бросалась в бой, наши «старые друзья» используют хитрый прием – они стимулируют выработку регуляторных Т-лимфоцитов, которые сдерживают штурмовые батальоны эффекторных Т-клеток и, таким образом, вызывают состояние иммунологической толерантности. Например, микробиологи Джун Раунд и Саркис Мазманян исследовали пробиотические бактерии группы Bacteroides fragilis, которые присутствуют в кишечнике большинства млекопитающих. Они обнаружили, что эти бактерии синтезируют специфическое симбиотическое вещество, называемое полисахаридом А (PSA), которое связывается непосредственно с одним из рецепторов регуляторных Т-лимфоцитов. PSA действует как «паспорт», благодаря которому эти лимфоциты принимают бактерий за «своих» и подавляют воспалительную реакцию. Когда же исследователи блокировали выработку полисахарида А у Bacteroides fragilis, регуляторные лимфоциты немедленно распознавали в них «чужаков» и активизировали клетки Тх17, которые запускали воспалительную реакцию и уничтожали захватчиков.

Здесь действует один общий принцип. Иммунной системе человека пришлось научиться быть толерантной к широкому спектру микробов и грибов, которые присутствовали в пище и воде – и, следовательно, инфицировали людей – на протяжении миллионов лет. То же самое касается и гельминтов – как только они поселялись в организме, избавиться от них было почти невозможно, поэтому иммунная атака на них принесла бы непропорционально больше вреда, чем пользы. Например, упорные попытки иммунной системы уничтожить личинки нитевидного гельминта Brugia malayi могут приводить к развитию воспалительных уплотнений в стенках лимфатических сосудов и их закупорке, что вызывает слоновую болезнь. Тысячелетия совместного существования привели к развитию состояния взаимозависимости. Этим синантропным организмам нужно было научиться манипулировать нашей иммунной системой таким образом, чтобы иметь возможность спокойно существовать внутри нас, не подвергаясь постоянным атакам, а нашей иммунной системе нужно было научиться не реагировать чересчур интенсивно на этих долгосрочных резидентов, чтобы не причинять вреда своему же организму. Это означает, что в определенном смысле мы передали контроль над нашей собственной иммунной системой обитающей внутри нас микробиоте. Но тут есть одна опасность: дело в том, что подобная схема иммунной регуляции прекрасно работает при наличии в нашем кишечнике богатого ассортимента «дружественных» бактерий, грибов и гельминтов; но, как только «старые друзья» исчезают, эта схема быстро дает сбой. Наша мощная иммунная система, привыкшая функционировать в присутствии относительно безвредных эндопаразитов, выходит из-под контроля и лишается тормозов, вызывая хронические воспалительные процессы, что и является причиной сегодняшних эпидемий аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Исследователь Маттео Фумагалли из Калифорнийского университета в Беркли считает, что паразитические черви оказывали довольно значительное давление отбора на человека на протяжении всей его истории. Даже сегодня, говорит он, свыше 2 миллиардов человек инфицированы гельминтами, что является распространенной причиной детской заболеваемости. Паразитарные инфекции замедляют рост, повышают подверженность другим инфекциям, вызывают преждевременные роды, служат причиной низкого веса при рождении и материнской смертности. Так было всегда. Фумагалли утверждает, что давление отбора, оказываемое на человеческий род гельминтами, было гораздо сильнее, чем давление, оказываемое бактериями, вирусами или даже климатом, и что свидетельство этого можно увидеть в наших геномах, особенно среди генов, отвечающих за иммунные реакции. Используя данные из Проекта по определению разнообразия человеческого генома, он взял образцы геномов 950 человек со всего мира и соотнес присутствующие в них генные мутации с видовым разнообразием гельминтов в соответствующих частях планеты. Почти у трети человек была обнаружена по меньшей мере одна генная мутация, в значительной степени ассоциирующаяся с видовым разнообразием гельминтов, а в общей сложности было найдено более восьмисот таких генных мутаций. Многие из этих генов отвечают за функционирование регуляторных Т-лимфоцитов и активацию макрофагов врожденной иммунной системы. Другие задействованы в продуцировании цитокинов клетками Тх2, которые мобилизуются в случае паразитарных инфекций.

Обнаруженные исследователями генные мутации дают нам важный ключ к пониманию характера отношений любви-ненависти между людьми и гельминтами. В то время как многие из генов, развившихся под давлением гельминтов, связаны с агрессивными, провоспалительными реакциями, направленными на борьбу с паразитарными инфекциями, другие гены действуют в противоположном направлении и стимулируют иммунологическую толерантность через регуляторные Т-лимфоциты, противовоспалительные цитокины и другие вещества, подавляющие иммунный ответ. Гельминты – мастера в манипулировании иммунной системой. Вот почему они способны долгое время существовать в организме любого хозяина и на протяжении многих тысячелетий остаются основной человеческой инфекцией. Грэм Рук рассматривает отношения между людьми и гельминтами как шахматную партию – или же с точки зрения динамического напряжения между паразитом и иммунитетом хозяина. Там, где паразитарная нагрузка была особенно высока, считает он, эволюцией был сделан выбор в пользу провоспалительных вариантов генов – либо для того, чтобы противостоять мощному иммунорегуляторному действию гельминтов, либо для того, чтобы сделать иммунную систему более эффективной против других вирусных и бактериальных инфекций в условиях гельминтоза. Когда же гельминты полностью исчезают, это динамическое равновесие нарушается, что приводит к чрезмерно интенсивной иммунной реакции – феномен, последствия которого мы и наблюдаем в сегодняшнем всплеске аллергических и аутоиммунных заболеваний.