Роль сердца в жизнедеятельности организма крайне ответственна. Сердце выполняет функцию насоса, обеспечивающего поступление крови во все ткани, и эту роль оно должно выполнять круглосуточно в условиях резко меняющихся нагрузок, получая лишь непродолжительные передышки во время каждой диастолы. Обеспечивая максимально высокий кровоток в любом органе в период систолы (когда артериальное давление максимально), сама сердечная мышца оказывается в этот момент в крайне неблагоприятных условиях. В этот период кровоток в ней почти отсутствует. Кровоток в стенке левого желудочка возникает только во время диастолы, когда сердечная мышца расслабляется и больше не сдавливает стенки сосудов. По этой причине общее количество проходящей через сердечную мышцу крови невелико по отношению к объему совершаемой работы, но извлечение кислорода из оксигемоглобина оказывается максимально высоким по сравнению с другими тканями. Этому способствует и необычно высокое содержание митохондрий в кардиомиоцитах. Последние занимают до 35% от объема цитоплазмы.
Как известно, роль основных субстратов для покрытия энергетических потребностей миокарда в норме выполняют жирные кислоты. Они с током крови поступают из печени или жирового депо тканей. В матриксе митохондрий осуществляется (3-окисление этих кислот. Кислоты с короткой углеродной цепью (до 12 атомов углерода) способны проникать из цитоплазмы в матрикс самостоятельно. Однако подавляющее большинство доставляемых с кровью жирных кислот обычно имеют более длинные углеводородные цепи и самостоятельно не могут проникнуть через внутреннюю мембрану митохондрий. В транспорте таких кислот участвует специальный белок карнитин. В межмембранном пространстве митохондрий с участием АТФ он образует ацилкарнитин (эфир транспортируемой кислоты с карнитином), который легко проходит через внутреннюю мембрану митохондрий, а в матриксе данный эфир превращается в ацил-КоА (эфир транспортируемой кислоты с коферментом А), который в результате ряда превращений трансформируется в ацетил-КоА – субстрат для цикла трикарбоновых кислот.
При физической нагрузке в условиях гипоксии снижается приток как кислорода, так и энергетических субстратов. В этом случае деятельность сердца поддерживается за счет использования внутренних энергетических запасов, в первую очередь запасов креатин-фосфата. Имеющихся резервов хватает примерно на 5 мин работы, в течение которых происходит несколько этапов изменений функциональной и биохимической активности кардиомиоцитов, после чего наступает их необратимое повреждение. Общая стратегия в поведении кардиомиоцитов при ишемии миокарда сводится к поэтапному отключению ряда энергопотребляющих систем с целью мобилизации остающихся энергетических ресурсов на выполнение наиболее жизненно важных функций.
Первые изменения при нарушениях в работе сердца происходят в митохондриях. По мере снижения содержания кислорода для сохранения энергетического гомеостаза в клетке на первом этапе наблюдается активация НАДН-зависимого окисления субстрата. Это проявляется в первую очередь в переходе митохондрий из состояния покоя в состояние активного дыхания. Процесс стимулируется за счет увеличения содержания АДФ в клетке. Однако активация комплекса I дыхательной цепи непродолжительна, и из-за дефицита кислорода в митохондриях возрастает содержание
НАДН и убихинола, что становится пусковым механизмом для переключения субстратного участка с комплекса I на комплекс II (см. рис. 3).
По мере снижения содержания АТФ в клетке наблюдается уменьшение АТФ-зависимых реакций, в том числе синтеза ацилкарнитина, что нарушает доставку жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий. Для исключения субстратного дефицита в клетке происходит перераспределение энергетического потока с жирных кислот на глюкозу. Этому способствует повышение концентрации катехоламинов в крови и активация процесса расщепления гликогена в печени. По мере снижения содержания АТФ и увеличения АМФ в цитоплазме происходит активация ключевых ферментов гликолиза, в первую очередь фосфофруктоки-назы. Запускаемый в цитоплазме процесс гликолиза протекает параллельно с аэробным окислением субстрата в митохондриях, что на время повышает энергопродуцирующие возможности клетки. Однако вынужденное включение гликолиза ведет к негативным последствиям для клетки. В цитоплазме накапливается молочная кислота и НАДН. Снижение рН среды ведет к ингибированию фос-фофруктокиназы, а дефицит НАДН тормозит одну из стадий гликолиза. В результате гликолитическое расщепление глюкозы вскоре прекращается.
Одна из первых энергоемких функций, от которой миокард вынужден отказаться, – сократительная. В случае продолжающегося роста дефицита макроэргов после прекращения мышечных сокращений происходит ограничение транспортных процессов. В первую очередь прекращается энергозависимый транспорт ионов Са2+ внутрь митохондрий. Так как в цитозоле митохондрий содержание данного иона в 1000 раз больше, чем в цитоплазме, при снижении активности Са2+ –АТФазы наблюдается самопроизвольный обратный поток ионов Са2+ митохондрий в цитоплазму. Аналогичный поток ионов Са2+ наблюдается из другого депо ионов – сар-коплазматического ретикулума. Накопление ионов Са2+ в цитоплазме негативно сказывается на работе миокарда. Известно, что его сократительная активность регулируется путем изменения концентрации данных ионов в миоплазме. С увеличением концентрации ионов Са2+ до 5-7 мкМ наблюдается сокращение миоцитов, а при снижений содержания ионов до 0,1 мкМ в результате их аккумуляции в саркоплазматический ретикулум мышцы расслабляются. Ишемия миокарда, ответственная за появление энергодефицитного
состояния кардиомиоцитов и ограничивающая АТФ-зависимую аккумуляцию избытка ионов Са2+ из цитоплазмы, приводит к нарушению процесса расслабления миофибрилл и развитию сердечно-сосудистых заболеваний (Голлицова Н.Е., СазонтоваТ.Г., 1998). Более того, накопление ионов Са2+ в цитоплазме сопровождается активацией ряда деструктивных Са2+ – зависимых ферментов, в том числе протеаз, липаз, фосфолипаз, что ведет к развитию дегенеративных изменений в поврежденном миокарде.
Одновременно с Са2+ – АТФазой наблюдается снижение активности Na+, К+ – АТФазы, регулирующей содержание основных ионов в клетках. Ионы Na+ устремляются внутрь клетки, а ионы К+ вытекают из цитоплазмы в межклеточное пространство. С увеличением в цитоплазме содержания ионов Na+ по законам осмоса в клетку устремляются потоки воды, выравнивающие осмотическое давление по обе стороны цитоплазматической мембраны. Это ведет к отеку в клетках. Уменьшение активности Na+, К+ – АТФазы сопровождается нарушением электрической стабильности сердца и способствует развитию аритмии вплоть до фибрилляции желудочка.
Нарушение концентраций ионов Na+ и К+ ведет к изменению биоэлектрической активности клеток, уменьшению потенциала покоя, скорости и длительности потенциала действия. Нарушение мембранного потенциала приводит к экстрасистолии (Бершова Т. В. и соавт., 1994). При значительных потерях ионов К+ наблюдается изменение проводимости нервных импульсов, что легко фиксируется по подъему сегмента ST на электрокардиограмме.
При значительной и длительной ишемии сердца и его последующей реперфузии кардиомиоциты испытывают две стрессорные ситуации, связанные вначале с гипоксией тканей и многоуровневой перестройкой метаболизма в условиях энергетического дефицита, а затем при реперфузии ткани, адаптированной к гипоксии, клетки оказываются в состоянии окислительного стресса.
Образование высоких концентраций оксидантов как при ишемии, так и при реперфузии тканей ведет к истощению системы антиоксидантной защиты, что немедленно проявляется в интенсификации деструктивных процессов. Свободные радикалы атакуют фосфолипиды и повреждают мембраны или модифицируют белки, в первую очередь транспортные. И это делает такие белки менее доступными для инактивации свободными радикалами. В обоих случаях использование антиоксидантов уменьшает деструктивное действие, ингибирует развитие аритмий, стабилизирует сердечный ритм. При реперфузии ишемизированной ткани значительное повреждение миокарда может возникнуть в связи с перегрузкой цитоплазмы клеток ионами Са2+. Такой эффект получил название «кальциевого парадокса», и он связан с массовым поступлением внутрь клеток ионов Са2+ за счет Ма+ /Са2+ – обмена.
