лейкозами (как правило, острыми) у людей, имеющих длительный профессиональный контакт с
бензолом и летучими органическими растворителями (шоферы, работники кожевенной и обувной
промышленности и т.д.). В последние годы отмечено заметное учащение случаев острого лейкоза
у больных злокачественными новообразованиями, леченных такими цитостатическими
препаратами, как циклосфосфан, хлорбутин, метотрексат, миелосан, адриамицин и др. К
лекарственным препаратам, способным индуцировать лейкозы, относятся также бутадион, левомицетин и некоторые другие.
Вирусная теория связывает возникновение лейкозов с активацией (под действием
радиации и химических факторов) латентных лейкозогенных вирусов. Несомненно
доказанным является вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных - птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. К настоящему времени
выделено и детально охарактеризовано несколько типов вирусов, вызывающих различные
виды лейкозов у животных. Как правило, это РНК-содержащие вирусы, а также ДНК-
содержащие вирусы, которые относятся к герпесвирусам (подробнее см. раздел 13.3).
Вопрос о роли вирусов в происхождении лейкозов у человека остается во многом
спорным. Против вирусной этиологии лейкозов у человека свидетельствует, прежде всего, факт невозможности прямой перевивки лейкозов при случайном переливании крови лиц, больных лейкозом, и отсутствие убедительных доказательств контагиозности лейкозов.
Не описаны также случаи передачи лейкоза от больной матери плоду и новорожденному в
период вскармливания грудью.
Таблица 14-10. Дифференциальные критерии лекарственных агранулоцитозов
Вид агранулоцитоза
Критерии
миелотоксический
иммунный
Вследствие
Вследствие прямого
Вследствие иммунного
иммунного
повреждения
разрушения
Патогенез
разрушения
клетокпредшественниц
клетокпредшественниц
циркулирующих
гемопоэза
гранулоцитопоэза
нейтрофилов
Начало
Постепенное
Острое
Постепенное
Лихорадка,
Лихорадка, озноб, крапивница, отек Квинке,
язвеннонекротическое изъязвление слизистых оболочек
поражение слизистых
Клинические
ротоглотки, верхних дыхательных путей,
оболочек ротоглотки и
проявления
желудочно-кишечного тракта, увеличение
желудочнокишечного
размеров лимфоузлов, печени и селезенки,
тракта, некротическая
грибковые инфекции
энтеропатия
Связь с дозой
Присутствует
Отсутствует
медикамента
Снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения до (0,2-0,1)-
Количество
109/л, моноцитоз, лимфоцитоз,
лейкоцитов
увеличение числа плазматических клеток (только при иммунном
агранулоцитозе)
Количество
Снижено
В норме
тромбоцитов
Анемия
Определяется
Не определяется
Картина костного Тотальное угнетение
Гиперплазия
Гипоплазия
мозга
гемопоэза
гранулоцитарного гранулоцитарного
ростка
ростка
АнтилейкоцитарныеОтсутствуют
Присутствуют
антитела
Генетическая теория располагает достаточно убедительными аргументами,
указывающими на возможность наследственной предрасположенности к лейкозам.
Известны случаи семейных лейкозов, доказана роль этнических особенностей в развитии
лимфолейкоза. К возникновению лейкозов предрасполагают болезни, характеризующиеся
спонтанными разрывами хромосом и нерасхождением соматических или половых
хромосом (болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдромы Кляйнфелтера, Тернера и др.).
Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100%.
Патогенез лейкозов. Согласно мутационно-клоновой теории, в основе происхождения
лейкозов лежат мутация и опухолевая трансформация ранних клеток-предшественниц
гемопоэза (клеток II и III классов) под влиянием лейкозогенного фактора (ионизирующей
радиации, химических веществ, вирусов и др.). В результате происходит выход
кроветворных клеток из-под контроля регулирующих систем макроорганизма с
активацией их деления на фоне подавления дифференцировки. Формируется клон
опухолевых (лейкозных) клеток - потомков одной первоначально мутировавшей клетки
(моноклоновая опухоль), которые заселяют (инфильтрируют) костный мозг. В
моноклоновой стадии опухолевые клетки чувствительны к химиотерапии. В процессе
развития лейкоза (опухолевая прогрессия) происходят качественные изменения
составляющих субстрат опухоли клеток, обусловленные нестабильностью их
генетического аппарата, что проявляется нарушениями структуры хромосом,
анэуплоидией, переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное состояние
(феномен дерепрессирования генов). Эти изменения ведут к появлению новых клонов
опухолевых клеток, среди которых в процессе жизнедеятельности организма, а также под
воздействием лечебных средств, применяемых в химиотерапии заболевания,
«отбираются» наиболее автономные клоны. В результате моноклоновая опухоль
превращается в поликлоновую злокачественную опухоль. На этой стадии развития
лейкоза лейкозные клетки становятся устойчивыми к цитостатической терапии, метастазируют в
органы и ткани, в норме не участвующие в гемопоэзе, образуя очаги экстрамедуллярного
кроветворения (табл. 14-11).
Таблица 14-11. Основные стадии патогенеза лейкозов
Стадия Характеристика
Лейкозогенный фактор (радиация, вирусы и др.) действует на
стволовые кроветворные клетки II-III классов, вызывая их опухолевую
Инициация
трансформацию в результате мутационного превращения
протоонкогенов в онкогены и инактивации антионкогенов
Активация и гиперпролиферация лейкозных клеток при действии
Промоция
промотора с формированием клона лейкозных клеток, идентичных по
фенотипу и генотипу (моноклоновая стадия)
«Расселение» лейкозных клеток в костном мозгу с угнетением
Инфильтрация
нормального гемопоэза
Формирование множества клонов лейкозных клеток, различающихся по
фенотипу и генотипу (поликлоновая стадия), и естественный отбор
Прогрессия
наиболее автономных из них, что ведет к «озлокачествлению»
заболевания
Образование очагов патологического кроветворения вне костного мозга
за счет способности лейкозных клеток к инвазии, интра- и
Метастазированиеэкстравазации, миграции по сосудистой системе, имплантации и
пролиферации в различных тканях и органах
О клоновой природе лейкозов свидетельствуют возможность перевивки лейкоза мышам
путем введения одной лейкозной клетки; продукция гомогенного иммуноглобулина при
парапротеинемических гемобластозах (миеломная болезнь, макроглобулинемия
Вальденстрема и др.); однотипность лейкозных клеток (несущих на поверхности
иммуноглобулины одного класса и подкласса) при хроническом лимфолейкозе; наличие
специфических хромосомных изменений в опухолевых клетках (транслокации, делеции).
Частным подтверждением клонового происхождения лейкозов является обнаружение в
80-90% случаев хронического миелолейкоза аномальной филадельфийской (Ph')
хромосомы (рис. 14-12) в миелоидных клетках, включая гранулоцитарный, эритроидный и
мегакариоцитарный ростки. Этот факт служит неоспоримым доказательством
происхождения хронического миелолейкоза из одного патологического клона,
родоначальницей которого является
Рис. 14-12.
Аномальная Ph'-хромосома в клетке больного хроническим миелолейкозом
плюрипотентная стволовая клетка-предшественница миелопоэза (КОЕ-ГЭММ).
