связыванием белками, действием в тканях-мишенях и метаболизмом в тканях. В

поддержании такого равновесия большую роль играет механизм обратной связи.

Нарушение любого из внежелезистых компонентов этого равновесия может приводить к

таким изменениям, которые будут клинически проявляться как нарушение функции

соответствующей железы.

Нарушение связывания гормонов белками

Связывание кортикостероидов белками плазмы крови при определенных условиях может

нарушаться. Это может стать патогенетическим фактором либо сниженной, либо повышенной

физиологической активности кортикостероидных гормонов. Клинические наблюдения указывают

на такую возможность. Так, например, при синдроме Иценко-Кушинга выявляются случаи, сопровождаемые снижением связывания кортизола белками плазмы крови, что приводит к

увеличению свободной фракции кортизола. При снижении способности белков плазмы крови

связывать кортизол обнаруживали также признаки диабета или преддиабета, нарушения

менструального цикла, гипертензию и др. Нарушение связывания тиреоидных гормонов может

приводить к таким изменениям, которые определяются как гипоили гипертиреоз. Усиление

связывания инсулина может способствовать возникновению инсулиновой недостаточности.

Блокада циркулирующего гормона

Этот вид изменений гормональной активности касается полипептидных гормонов и

имитирует картину гипофункции соответствующей железы. Возможны следующие

механизмы инактивации:

а) инактивация гормона в связи с образованием аутоантител к тому или иному гормону.

Такая возможность хорошо известна при лечении экзогенными гормональными

препаратами. Установлено образование антител к инсулину, СТГ, АКТГ у большинства

лечившихся людей, что в ряде случаев сопровождается снижением лечебного эффекта

препарата. Возможно образование аутоантител и к гормонам, образующимся в самом

организме;

б) изменения в активном центре или конформации молекулы гормона в связи с мутацией

и замещением в молекуле гормона одной аминокислоты на другую. Такие замещения

обнаружены в активном центре инсулина. Можно предположить такую возможность в

отношении других гормонов и, в частности, СТГ. Последнее предположение вытекает из

клинических наблюдений. Так, есть группа больных карликовостью с очень высокой

концентрацией СТГ в плазме крови, однако действия этот гормон на рост организма не

оказывает. Гормон определяется иммунологически, что свидетельствует о сохранности

его антигенных свойств. Больные отвечают увеличением роста на введение экзогенного

СТГ, что указывает на наличие нормально функционирующих рецепторов к данному

гормону. Сопоставление этих двух фактов дает основание сделать заключение о

недостаточной активности эндогенного СТГ;

в) нарушение превращения прогормона в гормон. Установлено, что белковые гормоны

секретируются вначале как прогормоны в составе более крупных полипептидных цепей, которые

затем расщепляются. Так, например, плацента секретирует АКТГ, липотропин и β-эндорфин как

общую молекулу. В некоторых случаях у больных сахарным диабетом обнаружен инсулин, у

которого С-терминальный конец β-цепи связан с С-пептидом. В обычных условиях С-пептид

соединяет α- и β-цепи инсулина, и вся молекула называется проинсулином. Это одноцепочный

белок с м. м. 10 000 Да, физиологически неактивный. В островках Лангерганса или даже на

периферии от проинсулина в результате протеолиза отщепляется С-пептид, и проинсулин

превращается в активный инсулин. Нарушение отщепления С-пептида, очевидно, не дает

инсулину возможности принять такую конформацию, в которой он наиболее активен.

Блокада гормонального рецептора

Очевидно, это довольно распространенный механизм, приводящий к гормональной

недостаточности. Это происходит в тех

случаях, когда активный гормон не находит своего рецептора на клетке или в ней в связи

с потерей рецептора либо в связи с фиксацией на его поверхности антагонистов,

конформационными изменениями и другими факторами, препятствующими соединению с

гормоном. Обычно концентрация гормона в таких случаях нормальна либо увеличена.

Введение таким больным с лечебной целью гормонов не приводит к нужному результату.

Для получения некоторого эффекта нужно вводить большие дозы препарата.

Описаны случаи вазопрессинрезистентных форм несахарного диабета, сопровождающиеся

значительным увеличением содержания антидиуретического гормона в крови и отсутствием

эффекта на его введение извне. В ряде случаев карликового роста концентрация СТГ в крови

нормальна, и у больных отсутствует реакция на экзогенный СТГ. Введение СТГ не стимулируют

(как в норме) образование соматомедина, через который СТГ оказывает свое влияние на рост. При

псевдогипопаратиреозе развивается синдром, сходный с гипопаратиреозом, сопровождащийся

гипокальциемией, гиперфосфатемией и даже развитием тетании. Такие больные не реагируют на

введение экзогенного паратгормона. Аналогичные изменения выявлены и в отношении ГР.

Обнаружена изоформа ГР, которая не связывала гормон, поэтому не было влияния на экспрессию

генов. В других случаях определялся укороченный в карбоксильном конце глюкокортикоидный

рецептор, который также оказался функционально неполноценным. В Т-лимфоцитах

стероидрезистентных больных бронхиальной астмой выявлялось обратимое

цитокинопосредованное снижение аффинности ГР к гормону, которое ассоциировалось с

изменением функции этих клеток.

Нарушение пермиссивного действия глюкокортикоидов

Как указывалось выше, эффекты ряда гормонов «дистантного» действия, и, в частности, катехоламинов реализуются на фоне физиологических концентраций кортизола. Эту роль

кортизола называют пермиссивной. Поэтому снижение концентрации кортизола ведет к

уменьшению, а иногда и к извращению эффекта катехоламинов. Так, например, адреналин

вызывает гликогенолиз в печени и липолиз в жировой ткани в присутствии кортизола.

Поэтому у адреналэктомированных животных значительно снижены оба эти эффекта

адреналина. Вызываемый адреналином гликогенолиз яв-

ляется сложным и многозвеньевым процессом. Он начинается с соединения адреналина с

β-адренергическим рецептором на клеточной мембране. Это вызывает активацию

аденилатциклазы и приводит к усилению образования циклического

аденозинмонофосфата, который, в свою очередь, через ряд реакций приводит к активации

фосфорилазы и гликогенолизу.

Механизм пермиссивного действия кортизола может реализоваться на разных уровнях в

зависимости от характера стимулируемой обменной реакции и вида клеток. Он не влияет на

связывание адреналина с его рецепторами на лейкоцитах, в том числе и на лимфоцитах, так как

не обнаружено различий в их связывающей способности у больных бронхиальной астмой по

сравнению со здоровыми. Однако число β-адренорецепторов на клетках тканей дыхательных

путей и лейкоцитах этих больных оказывалось сниженным. Лечение глюкокортикоидами

увеличивало экспрессию этих рецепторов. В определенных случаях кортизол в физиологических

концентрациях оказывает непосредственное активирующее влияние на аденилатциклазу, что

ведет к увеличению концентрации цАМФ. В других случаях при нормальной или повышенной под

влиянием катехоламинов концентрации цАМФ в отсутствие глюкокортикоидов оказывались

блокированными последующие звенья процесса. В подобных случаях находили блокаду одной из

стадий активации фосфорилазы в связи с недостаточной мобилизацией ионов кальция.

Увеличение концентрации этих ионов или добавление глюкокортикоидов восстанавливало ход