В целом самолёт был хорошо принят лётным составом, но устаревшая схема ручного привода уборки-выпуска шасси постоянно вызывала резкую критику.

К началу войны с Японией «уайлдкэты» состояли на вооружении восьми эскадрилий флота и трёх — авиации корпуса морской пехоты. VF-6 размещалась на авианосце «Энтерпрайз», VF-42 — на «Йорктауне», VF-5 и VF-41 (бывшая VF-4) — на «Рейнджере», VF-71 (бывшая VF-7) и VF-72 — на «Уоспе», VF-3 — на «Саратоге», VF-8 — на «Хорнете». Из трёх эскадрилий морской пехоты две (VMF-111 и VMF-121) базировались на континенте, в Квантико, а третья, VMF-211 — на Гавайях. Всего в них насчитывалось 187 F4F-3 и 58 F4F-3A. Все истребители-бипланы к этому времени перевели в учебные части и в строевых эскадрильях эксплуатировались только монопланы.

В первый же день войны, когда японцы нанесли авиационный удар по Пёрл-Харбору, было потеряно девять из 11 истребителей эскадрильи VMF-211, стоявших рядком на аэродроме Эва в юго-западной части острова Оаху. Все их сожгли на земле японские истребители, ни один «Уайлдкэт» в этот день не поднялся в воздух. Вечером того же дня потери увеличились, но японцы здесь были ни при чём. Шесть истребителей, перелетавших с авианосца «Энтерпрайз», при посадке на Оаху были обстреляны запаниковавшими зенитчиками. Три лётчика погибли, пришлось списать четыре F4F-3.

Во время налёта на аэродроме Эва находилась лишь половина состава эскадрильи VMF-211, поскольку за четыре дня до этого остальные машины под командованием майора П. Патнама перебросили на остров Уэйк.

Боеспособность этого подразделения была весьма относительной. Лётчики успели пройти лишь очень краткий курс подготовки. Аэродром на Уэйке представлял собой просто голую площадку практически без всякого оборудования. Укрытия для самолётов отсутствовали. Из 11 истребителей только два относились к поздним сериям с протектированными баками. Завезённые на аэродром 45-кг бомбы к держателям не подошли.

8 декабря японцы нагрянули и на Уэйк. Семь (по другим данным — восемь) истребителей сразу же оказались уничтоженными на земле, а все остальные получили повреждения, но были отремонтированы. Эти самолёты отбивали воздушные налёты (сбив несколько вражеских машин) и помогли сорвать первую попытку высадить десант на побережье. При этом капитан Элрод бомбами (45-килограммовки все-таки приспособили) потопил японский эсминец «Кисараги». Другим лётчикам удалось также повредить транспорт с войсками.

19 декабря японцы вернулись с ещё большими силами. Американцы смогли поднять в воздух два F4F. Они вступили в бой с 39 самолётами, взлетевшими с авианосцев «Сорю» и «Хирю». Один «Уайлдкэт» был быстро расстрелян японскими истребителями A6M. Второй прорвался к бомбардировщикам и сбил два из них, прежде чем пилот капитан X. Фруэлер был ранен и вынужден выйти из боя; на посадке он разбился.

23 декабря со второй попытки японский десант захватил остров.

В начале 1942 г. истребители F2A «Буффало» сняли с вооружения, после этого «Уайлдкэт» остался единственным в США типом палубного истребителя. В феврале американцы впервые попытались осуществить наступательную операцию. Самолёты с авианосцев «Энтерпрайз» и «Йорктаун» отбомбились по объектам противника на Маршалловых островах и островах Гилберта. Их прикрывали истребители F4F-3. В первом же воздушном бою они сбили два японских самолёта.

«Лексингтон» должен был нанести удар по Рабаулу, но его обнаружили японские разведчики, и командир авианосца решил уходить. Однако 20 февраля противник всё-таки настиг корабль.

На него зашла большая группа двухмоторных бомбардировщиков. В воздух подняли истребители эскадрильи VF-3. Они отбили атаку, уничтожив 17 самолётов противника. Героем дня стал лейтенант Э. О’Хара, который сбил пять бомбардировщиков G4M1, потратив всего пять минут. Американцы потеряли два «уайлдкэта» и одного лётчика.

В сражении в Коралловом море 7–8 мая 1942 г. участвовали два американских авианосца — «Йорктаун» и «Лексингтон». На каждом имелось по эскадрилье «уайлдкэтов». Это была первая битва на море, в которой корабли не стреляли друг в друга. Удары наносились исключительно палубной авиацией. Истребители отбивали атаки бомбардировщиков и торпедоносцев.

7 мая энсайн У. Хаас первым сбил японский истребитель A6M. Всего же за два дня боёв эскадрилья VF-2 претендует на 17 воздушных побед, VF-42 — на 20. Возможно, это близко к правде: по японским данным, в совокупности они лишились 44 самолётов. В этом сражении американцы потеряли авианосец «Лексингтон», японцы — «Сёхо».

F4F-4 стали поступать в строевые части в первые месяцы 1942 г. В начале апреля на авианосец «Энтерпрайз» погрузили эскадрилью VF-6, насчитывавшую 27 F4F-3 и F4F-4. Она получила специальное задание — прикрывать авианосец «Хорнет», на палубе которого стояли бомбардировщики B-25 группы Дулиттла, совершившие демонстративный налёт на Токио в день рождения императора Хирохито.

К лету 1942 г. во многих палубных эскадрильях «четвёрки» уже стали преобладать. Рост серийного производства к этому времени позволил увеличить штат истребительной эскадрильи с 16 до 27 самолётов. В сражении у атолла Мидуэй в июне участвовали три американских авианосца — «Энтерпрайз», «Йорктаун» и «Хорнет». На них дислоцировались соответственно эскадрильи VF-6 (27 самолётов), VF-3 (25) и VF-8 (27). Все эти машины относились к модификации F4F-4.

На самом острове базировалась эскадрилья морской пехоты VMF-221; на 4 июня она располагала 19 F2A и шестью F4F. Именно эта часть встретила первый удар японской авиации.