С использованием как ресвератрола, так и рапамицина в качестве средств от старения связана и еще одна, более серьезная проблема — широта спектра их действия. Оба вещества управляют активацией и инактивацией десятков, если не сотен, белков и генов. Возможно, в какой-то степени это необходимо, но многие эффекты из этого обширного набора могут оказаться неполезными или необходимыми лишь в случаях непродолжительного голода или стресса, то есть именно там, где эволюция и предписала им действовать. Так, например, выяснилось, что потенциальные эффекты активации гена, кодирующего белок SIRT-1, или инактивации гена, кодирующего белок TOR, включают инсулинорезистентность, диабет, бесплодие и подавление иммунных реакций. Намного предпочтительнее был бы прицельный подход, не сопряженный с таким множеством вероятных побочных эффектов[93]. Мы знаем, что принципиально это возможно, потому что животные, у которых продолжительность жизни увеличивается путем естественного отбора, не страдают ни от каких побочных эффектов подобного рода. Вопрос в том, какие именно из массы генов, вызываемых к работе действием белков SIRT-1 и TOR, отвечают за продление жизни и подавление возрастных болезней, а также в том, какие именно из происходящих в клетке изменений замедляют процессы старения и можем ли мы прицельно воздействовать на эти изменения.
Точного ответа пока нет, а кроме того, как это часто бывает, создается впечатление, что ответов столько же, сколько исследователей. Одни придают особое значение «стрессовой реакции», вторые — повышению активности ферментов детоксикации, третьи — усилению системы удаления отходов. Вполне возможно, что в каких-то случаях важен каждый из этих механизмов, но их значение у разных видов, судя по всему, различается. Единственное изменение, которое кажется общим для всех, от грибов до людей, касается «электростанций» клетки — митохондрий. Ограничение калорийности пищи почти всегда приводит к увеличению числа митохондрий, а также к повышению устойчивости их мембран к повреждениям и уменьшению утечки сквозь эти мембраны химически активных свободных радикалов — побочных продуктов клеточного дыхания. Эти изменения не только наблюдаются у множества разных организмов, но и прекрасно согласуются с данными, полученными за полстолетия в ходе исследований роли свободных радикалов в старении.
Идея, что свободные радикалы могут быть причиной старения, была высказана еще в 50-х годах, когда Денхам Харман, до этого работавший в области химии свободных радикалов в нефтепромышленной компании, предположил, что эти химически активные частицы кислорода и азота (потерявшие электрон или получившие лишний электрон) могут повреждать важнейшие биологические молекулы, такие как ДНК и белки. Харман доказывал, что такие повреждения могут в конечном счете разрушать клетки, вызывая процесс старения.
За полвека, прошедшие с тех пор, как Харман сформулировал первоначальный вариант своей концепции, многое изменилось, и теперь у нас есть все основания признать эту теорию в ее первоначальном виде ошибочной. Но в уточненном виде она, судя по всему, вполне может быть верна.
Харман еще не знал, да и не мог знать, две вещи. Первое — что свободные радикалы не просто химически активны, но и используются клетками для оптимизации дыхания и подачи сигналов тревоги. Их действие основано примерно на том же принципе, что и система пожарной сигнализации, реагирующая на дым. Свободные радикалы не повреждают белки и ДНК случайным образом, а активируют или инактивируют несколько ключевых сигнальных белков (TOR), которые, в свою очередь, регулируют активность сотен других белков и генов. Теперь, когда мы знаем, что свободнорадикальные сигналы играют важнейшую роль в физиологии клетки, становится понятно, почему антиоксиданты (которые осуществляют ликвидацию свободных радикалов) могут приносить столько же вреда, сколько пользы. Многие, в соответствии с первоначальным предположением Хармана, по-прежнему думают, что антиоксиданты должны замедлять старение и защищать от болезней. Но многочисленные клинические испытания доказали, что этого не происходит. Причина в том, что антиоксиданты мешают работе свободнорадикальных сигналов. Подавление таких сигналов равнозначно выключению пожарной сигнализации. Чтобы этого не происходило, уровень антиоксидантов в крови строго контролируется. Слишком большие дозы антиоксидантов просто выводятся или вообще не усваиваются, так что концентрации этих веществ в организме остаются на примерно постоянном уровне и поддерживают систему свободнорадикальной сигнализации в постоянной готовности.
Вторым фактором, о котором не знал Харман (потому что тот был открыт лишь двадцать пять лет спустя) была запрограммированная клеточная смерть. В большинстве клеток запрограммированная клеточная смерть по-прежнему координируется митохондриями, предки которых два миллиарда лет назад снабдили эукариотические клетки всей нужной аппаратурой. Одним из главных сигналов, приказывающим клетке покончить с собой, служит усиленная утечка свободных радикалов из митохондрий. В ответ клетка включает свой аппарат смерти и самоустраняется, не оставляя никаких следов. Это происходит не в результате предательского накопления молекулярного «мусора», о котором писал Харман, а под жестким контролем системы смерти, уничтожающей улики с безжалостной оперативностью КГБ. Итак, из ключевых положений теории Хармана два (о том, что с возрастом в клетках накапливаются молекулярные повреждения, рано или поздно вызывая разрушительные последствия, и о том, что антиоксиданты должны замедлять их накопление и тем самым продлевать жизнь) просто ошибочны.
И все же, хотя многие детали еще предстоит выяснить, у нас есть основания считать, что в уточненном виде теория Хармана верна. Прежде всего, продолжительность жизни почти у всех видов коррелирует с интенсивностью утечки свободных радикалов из митохондрий[94]. Чем сильнее утечка, тем меньше продолжительность жизни. Интенсивность утечки свободных радикалов в целом зависит от интенсивности обмена веществ, то есть, по сути, от интенсивности поглощения кислорода клетками. Для маленьких животных характерна высокая интенсивность обмена веществ: их клетки поглощают кислород так быстро, как только могут, а сердца колотятся сотни раз в минуту даже в состоянии покоя. Когда интенсивность дыхания так высока, интенсивность утечки свободных радикалов тоже оказывается высокой, а жизнь — быстротечной. Для крупных животных, наоборот, характерна низкая интенсивность метаболизма, проявляющаяся в размеренном сердцебиении и замедленном просачивании свободных радикалов в клетку. И живут они дольше.
Исключения здесь подтверждают правило. Так, многие птицы живут гораздо дольше, чем «должны» бы, исходя из интенсивности их обмена веществ. Например, голуби живут в среднем около тридцати пяти лет — в десять раз дольше крыс, хотя и размеры, и показатели интенсивности обмена веществ у них похожи. Но результаты революционных экспериментов, которые провел в 90-х годах XX века испанский физиолог Густаво Барха из мадридского университета Комплутенсе, показали, что эти различия во многом объясняются именно разницей в интенсивности утечки свободных радикалов. Отношение интенсивности утечки свободных радикалов к интенсивности поглощения кислорода у птиц оказывается почти в десять раз ниже, чем у большинства млекопитающих. Летучие мыши тоже живут непропорционально долго, и утечка свободных радикалов из митохондрий у них, как и у птиц, сравнительно мала. Почему так получается, точно не известно. В своих предыдущих книгах я попытался объяснить этот факт энергетическими потребностями полета. Но как бы там ни было, низкая интенсивность утечки свободных радикалов означает продолжительную жизнь, независимо от интенсивности обмена веществ.
Причем с интенсивностью утечки свободных радикалов коррелирует не только продолжительность жизни, но и сохранение здоровья. Мы уже отмечали, что начало развития возрастных болезней зависит не от хронологического, а от биологического возраста. Люди и крысы страдают одними и теми же возрастными болезнями, но у крыс они начинают развиваться через пару лет жизни, а у людей — через несколько десятилетий. Некоторые дегенеративные заболевания людей и крыс вызваны совершенно одинаковыми мутациями, но во времени начала развития этих заболеваний у крыс и людей всегда наблюдается точно такая же разница. Испорченные гены, которые Медавар связывал со старением и которые занимают столь важное место в современных медицинских исследованиях, проявляются у старых животных под действием чего-то, характеризующего состояние их старых клеток. Алан Райт и его коллеги из Эдинбургского университета показали, что это «что-то» связано с интенсивностью утечки свободных радикалов. Если интенсивность утечки велика, дегенеративные заболевания начинаются быстро, если мала — откладываются или не развиваются вовсе. Например, птицы страдают от немногих возрастных заболеваний, характерных для большинства млекопитающих (за исключением летучих мышей). Вполне правдоподобная гипотеза предполагает, что утечка свободных радикалов приводит к изменению клеток, «состаривая» их, и что именно это измененное состояние приводит к проявлению негативных эффектов генов позднего действия.
