В 1805 г. увидела свет эпическая поэма «Мэдок», над которой поэт работал с 1794 по 1804 г. и которую считал одним из своих лучших произведений. Он надеялся, что ее главный герой сумеет занять в сознании читателей место рядом с Ринальдо из «Освобожденного Иерусалима» Т. Тассо. Первый вариант поэмы был готов летом 1799 г. и был настоятельно рекомендован к печати Колриджем, однако Саути ощущал необходимость доработки произведения. Стремясь придать поэме эпический размах, величие и достоверность, Саути в сопровождении своих школьных друзей Чарльза Уинна и Питера Элмсли отправляется в путешествие по Уэльсу, где разворачивается действие поэмы, для лучшего изучения его нравов, обычаев и традиций. Позднейшие доработки текста носили экстенсивный характер, поскольку касались не только композиционных изменений, но и расширения рамок произведения. Саути стремился достигнуть в «Мэдоке» той классической цельности, которая была присуща эпическим поэмам Гомера. Если в первом варианте поэма состояла из пятнадцати книг, то спустя год работы в Кесвике, к 1803 г., она была поделена на две главные части в соответствии с местом, где разворачиваются события: «Мэдок в Уэльсе» и «Мэдок в Ацтлане». В свою очередь каждая часть разбита на подразделы (16 — в первой, 27 — во второй), заглавия которых отражают течение событий.

В предисловии к первому изданию поэмы (1805) Саути объясняет историческую основу сюжета. После кончины короля Северного Уэльса Оуэна Гвинета в 1169 г. между его наследниками разгорелся спор о наследстве. Старший из них — Йорверт — остался в стороне от распри. Хоэль, несмотря на то что не имел законных прав на престол, будучи рожденным от ирландки, предъявляет свои претензии на трон, но терпит поражение от Дэвида, старшего сына короля от второго брака. Йорверт, добившийся успеха в отсутствие конкурента, помещает в тюрьму Родри и избавляется от других своих сородичей. В этих обстоятельствах Мэдок покидает свою варварскую страну и в поисках более спокойного места переплывает океан. Он достигает южного течения реки Миссури и принимает обычаи, язык, искусства местного народа, встретившего гостя с большим радушием. Впоследствии Мэдок возвращается на родину и предпринимает новые путешествия по морю в поисках приключений. Некоторое время спустя предводительствуемые Юхидтитоном ацтеки устремляются на поиски своей родины — Ацтлана. Став могучим народом, они основывают мексиканскую империю, назвав себя мексиканцами в честь своего тотемного бога-покровителя Мекситли. С их расселением связана новая серия приключений Мэдока. Саути подробно и исторически достоверно описывает обычаи ацтеков.

Во вступлении к поэме Саути удачно имитирует фольклорный жанр триад, характерный для кельтской традиции, для определения своих поэтических принципов. «Три вещи следует избегать в поэзии: фривольности, ограниченности и напыщенности. Три вещи превосходны в поэзии: простота языка, ясность предмета, прозрачность намерения. Три чистейших качества поэзии: подлинная правда, чистый язык, ясная манера. Три вещи необходимы поэзии: эрудиция, одухотворенность, естественность». «Мэдок» написан белым стихом, который прекрасно передан на русском языке Пушкиным, в 1805 г. переложившим двадцать пять начальных стихов поэмы:

Поэма имела успех по обе стороны Атлантики, однако в 1815 г. в США, только что вышедших победителем из Второй войны за независимость, был напечатан памфлет, в котором Саути обвинялся в «попытке принизить честь Америки и репутацию Колумба», предлагая образ некоего Уэльского принца Мэдока как первооткрывателя «Нового Мира».

В 1810 г. Саути опубликовал монументальную поэму «Проклятие Кехамы», основанную на индуистских мотивах. Изучая доступный ему этнографический материал, Саути познакомился с такими произведениями индийской религиозно-философской мысли, как «Бхагават-гита» и «Махабхарата», «Рамаяна» и «Законы Ману». Автор неоднократно подчеркивал, что сюжет поэмы характерен для индийской литературы: «Это подлинная история; во всех своих частях она последовательно проводит те религиозные верования, на основе которых она построена. Кому-то это предание может показаться совершенно невероятным, но оно исключительно достоверно, если сравнить его с гениальными творениями индийской мифологии». Однако следует отметить, что Саути воспринял индуистские верования главным образом в их внешних, сюжетно-образных аспектах, благодаря чему в поэме был воссоздан целый пантеон богов индуизма.

Каждая из двадцати четырех глав поэмы имеет название, соответствующее либо драматической ситуации в развитии действия поэмы («Похороны», «Восстание», «Прощание»), либо месту происходящих событий («Гора Меру», «Город Бали», «Гора Галасей»), что соответствует эпико-драматической жанровой форме произведения. Саути предпосылает поэме список главных действующих лиц, как в пьесе. Это персонифицированные герои брахмианской триады — Брахма, Вишну и Шива, далее Индра — бог веществ (элементов), Сверга — властитель рая, Ямен — властитель ада, судия усопших и др.

В основу сюжета поэмы легло индуистское верование, в соответствии с которым покаяние и жертвоприношение обладают реальной силой, независимо от характера и побуждений совершающего их человека. Этим объясняется, почему даже худшие из людей возносились на вершины власти, угрожая самим богам и делая необходимой новую аватару бога-спасителя Вишну. Саути воспринял молитвы, покаяния и жертвоприношения индусов в привычном европейском смысле, не увидев разницы между христианской молитвой и медитативно-аскетическими методами, ведущими к накоплению духовной энергии, в индуистской традиции. Для него путь обретения власти над миром богов посредством ритуалов казался простым, а индуистская религиозная традиция — безразличной к понятиям добра и зла. Именно поэтому и стало возможным возвышение такого героя, как честолюбивый и деспотичный раджа Кехама.

В поэме Саути стремился «компенсировать» «недостатки» индуистского мировидения, дополнив мифологический сюжет «возвышенным моральным уроком», смысл которого становится очевидным уже по названию поэмы и эпиграфу к ней. Бедный крестьянин Ладурлад, защищая дочь Калиал, убивает сына Кехамы, Арвалана, за что раджа обрушивает на его голову чудовищное проклятие: Ладурладу суждено вечно терзаться невыносимой болью, сжигающей его сердце и мозг, и никто и ничто не смогут принести ему смерть, которая одна могла бы стать для него облегчением:

В эпиграфе же, гласящем: «Проклятия подобны цыплятам: они всегда возвращаются в родной курятник», — раскрывается второй смысл названия поэмы, ибо проклятие Кехамы обращается на него самого, таким образом, злодеяние не остается безнаказанным, и каждому воздается по заслугам. Однако для того чтобы добро восторжествовало, требуется вмешательство высших сил. Кульминационной сценой поэмы оказывается явление Шивы. Верховный бог, воплощающий в поэме принцип справедливости и добра, изображен иначе, чем это принято в индийском искусстве: он появляется как яркий сноп света, о сравнению с которым «само Солнце показалось бы темным пятнышком». Показательно, что наказание грешника происходит не на небесах, а на земле. Шива подносит Ладурладу чашу Амриты, дарующую вечную жизнь, но не для того, чтобы властвовать, а для того, чтобы вечно нести тяжкое наказание. В таком решении проблемы наказания сказывается влияние ветхозаветного принципа «око за око». Несмотря на постигшее преступника возмездие, поэма настраивает на пессимистический лад: на земле зло остается непобедимым.