Длительность действия ацетилхолинэстеразных веществ опредляется скоростью восстановления активности ХЭ, скоростью распада комплекса ФОВ – холинэстераза. Постепенная утрата фермент-ингибиторным комплексом способности к диссоциации определяется как «старение» ХЭ. Время полного старения фосфорилированной ХЭ колеблется от минут до нескольких суток и зависит от строения фосфорильного остатка на ферменте и свойств ХЭ.

В основе механизма «старения» ХЭ лежит постепенное изменение конформации белковой структуры фосфорилированной ХЭ, сопровождающейся деалкилированием остатка ФОС на ферменте.

Фосфорилирование протекает в два этапа.

I этап – обратного взаимодействия, когда с помощью оксимов (реактиваторов ХЭ) можно разорвать связь ФОС и ХЭ.

II этап – необратимого взаимодействия, когда ни химическими, ни физическими способами разорвать ковалентную связь невозможно. Наступает «старение» ХЭ.

Заметим, что различные ФОС по времени обладают различным сроком развития необратимого этапа. Так у вещества зоман этот период составляет 10 минут, у зарина – 3-4 часа, VХ – фосфорилтиохолинон до 24 часов, у фторфосфорилхолина необратимый этап развивается в считанные секунды.

В результате необратимой фазы происходит полный выход фермента из строя на 3-4 месяца. Для восстановления исходного уровня ХЭ требуется 100-120 суток (примерно 1% в сутки). В первую очередь восстанавливается уровень ХЭ в ЦНС и значительно позже на периферии.

Вследствие ингибирования ХЭ происходит накопление АХ и перевозбуждение холинергических структур с последующим параличом.

Действие ФОС на холинорецепторы.

Структурное сходство ФОС с АХ позволяет вступить ФОС во взаимодействие не только с ХЭ, но и с холинэргическими рецепторами (ХР). В зависимости от дозы ФОВ и кратности поступления яда в организм прямое действие на ХР проявляется как холиномиметическое, холиносенсибилизирующее, холинопотенциирующее (облегчающее), холиноблокирующее.

Прямое холиномиметическое действие ФОС на холинорецепторы.

Этот механизм менее чувствителен, чем первый и он включается тогда, когда имеет место тяжелая форма поражения. При проникновении в организм дозы ФОС равной LD70 – LD80.

Действия на холинорецептор подобно АЦХ (холиномиметически) ФОС утяжеляет картину интоксикации, т.к. ФОС и АЦХ действуют в одном направлении.

Действие настоящего механизма заклюяается в том, что общая структурная формула ФОС имеет значительное сходство с формулой АЦХ. Благодаря сходству ФОС с АЦХ и происходит его взаимодействие с холинорецептором, который обладает структурой зеркальной по строению структуре фермента холинэстеразы.

В отличие от взаимодействия ФОС с ХЭ, их взаимодействие с холинорецептором протекает в один этап, расщепление эфира, а в вслед за ним феномен «старения» не развивается. При этом блокаду холинорецептора, вызванную таким образом, можно снять при помощи реактиваторов ХЭ и восстановить проходимость в рецепторе в течение первых – вторых суток.

Холинсенсибилизирующее действие.

При проникновении ФОС в организм происходит повышение чувствительности холинорецепторов к ФОС, АЦХ и другим холиномиметикам, что значительно утяжеляет клинику отравления.

Сенсибилизирующее действие ФОС как правило обратимо и прекращается после разрушения ФОС, что достигается с помощью реактиваторов ХЭ.

Облегчающее (холинпотенцирующее) действие ФОС.

В пресинаптических окончаниях имеется около 300 тысяч везикул содержащих свободный и связанный АЦХ. В норме, даже при сильных импульсах раскрывается только несколько сотен везикул и АЦХ поступает в синаптическую щель.

При контакте организма с ФОС происходит усиленное высвобождение АЦХ из синаптических пузырьков, раскрываются тысячи везикул, облегчается проникновение АЦХ через пресинаптическую мембрану, что приводит к значительному повышению концентрации этого медиатора в синаптической щели и приводит к перевозбуждению холинергических структур.

Кроме облегчения высвобождения АЦХ из симпатических везикул, потенцируется его выработка. В результате физиологическое вещество АЦХ скапливается в организме в нефизиологических концентрациях и вызывает поражение организма.

Холиноблокирующее действие ФОС.

Поступая в организм в сверхвысоких дозах (более LD100) ФОС вызывают резкое перераздражение постсинаптических мембран и по типу парабиоза Введенского развивается их блок, при этом молекула ФОС фиксируется на постсинаптической мембране. Раннее применение таких антидотов само– и взаимопомощи как будаксим и пеликсим может восстановить проводимость потенциалов в рецепторах.

Установлено, что холинорецепторы проявляют неодинаковую чувствительность к никотину и мускарину (С.В. Аничков, 1952), поэтому они разделены на М– и Н-холинореактивные структуры (МХР и НХР).

Возбуждение переферических НХР приводит к развитию никотиноподобного синдрома поражения ФОВ: повышается АД, тахикардия, возникает фибрилляция скелетной мускулатуры, в том числе и дыхательных мышц, развивается характерная мышечная слабость.

Возбуждение МХР приводит к развитию мускариноподобного синдрома поражения ФОВ: миоз, миопия, понижение внутриглазного давления, бронхоспазм, приводящий к экспираторной одышке, бронхорея, вызывающая обструкцию дыхательных путей; брадикардия, гипотония, нарушение ритма, гиперсекреция желез внутренней секреции – гиперсаливация и др.; спазм тонкого кишечника, мускулатуры матки, мочевого пузыря.

Таким образом, под воздействием ФОС будут нарушаться те органы и системы, где в передаче нервного импульса принимает участие медиатор – ацетилхолин и где имеются холинреактивные структуры-рецепторы. К ним относится: центральная нервная система, переферическая нервная система, за исключением постганглионарных волокон симпатической нервной системы. Среди структуры периферической нервной системы к холинергическим относятся: соматические нервы, все вегетативные парасимпатические волокна, преганглионарные симпатические волокна, постганглионарные симпатические волокна, инервирующие потовые железы.

К холинреактивным системам относятся МХРС – все мышцы глаза (круговая, циллиарная), гладкая мускулатура бронхов, кишечника, мочевого пузыря, матки, железы внутренней секреции; сердце и сосуды; нейроны ЦНС, НХРС – задняя доля гипофиза, скелетные мышцы, мозговой слой надпочечника, мышцы глазного яблока, нейроны ЦНС, клетки ганглиев симпатических нервов.

При действии ФОС на организм кроме первых пяти основных механизмов выделяют механизмы вызывающие поражение ряда других биологических мишеней.

Эти поражения преимущественно вторичные:

• прямое кардиотоксическое действие (с целью коррекции применяют препараты нормализующие метаболизм в миокарде, в т.ч. калий в больших дозах);

• влияние на иммунные системы, путем поражения Т-хелперов лимфоцитов (корректоры – иммуностимуляторы, реактиватор ХЭ –дипироксим);

• поражения биологических мембран клеток, нарушение функционирования ионных каналов (с целью коррекции используют антиоксиданты, блокаторы кальциевых и натриевых каналов);

• нарушение микроциркуляции, угнетение синтеза макрофагов (коррекция – специфические антидотоы ФОС, средства улучшающие мозговой кровоток);

• поражение ФОС дыхательных ферментов, НАДФ-дегидрогеназ (коррекция проводится с помощью кислородотерапии, антиоксидантов и антигипоксантов);

• воздействие на холинергические нейромедиаторные системы (коррекция проводится соответствующими психофармакологическими препаратами);

• нарушение обмена нуклеиновых кислот, циклических нуклеотидов, других биологически активных веществ (в натстоящее время идет разработка специфических коррегирующих средств).