Иоанниты все еще надеялись прочно обосноваться на Пелопоннесе. В 1400 г. они вступили в переговоры с братом Мануила II, морейским деспотом Феодором, о приобретении ими в полную собственность Морейского деспотата. Для этой цели орден выделил 60 тыс. дукатов и направил к Феодору внушительное посольство, состоявшее из приоров Венеции, Англии, Аквитании и Тулузы.
Предприятие закончилось некоторым успехом: Феодор уступил госпитальерам часть своих территорий с городами и крепостями, но сохранил за собой право в случае необходимости выкупить их обратно.
Эта сделка была лишь частью более обширных приготовлений родосских рыцарей к тому, чтобы приобрести весь Пелопоннесский полуостров. Они решили создать здесь собственное государство и со временем перенести сюда с Родоса свой Монастырь, что, безусловно, и со стратегической и с материальной точек зрения было более выгодным.
В этой связи одновременно с переговорами в Мистре — столице Морейского деспотата — они вступили в переговоры с Пьером де Сен Сюпераном, правителем Ахейского княжества, о возможной покупке и этого государства. Но здесь дело в конце концов завершилось провалом. А вслед за неудачей в Ахее орден постиг и другой удар: в 1402 г. Феодор потребовал обратно уступленные им ранее земли, на которых не утихали восстания коренного населения против пришельцев «латинян».
Однако подоплекой его требования явился не стихийный протест масс, а ультиматум Баязида I, в котором тот категорически возражал против присутствия госпитальеров в Морее. В случае их добровольного ухода турки обязывались прекратить военные действия против деспотата и заключить с ним мирный договор. Дело в том, что султану в этот период было совершено несподручно вести борьбу на два фронта — в Европе против Византии и в Анатолии (Малой Азии) против двинувшего туда свои орды среднеазиатского эмира Тимура, очередного претендента на мировое господство. В том же, 1402 г. в битве при Анкаре Баязид I потерпел страшное поражение от грозного противника и был взят в плен, где и скончался, а созданная им могучая и обширная Османская держава из-за распри среди его сыновей распалась на несколько государств.
Между тем Тимур продолжал свой победоносный поход по Анатолии. В том же году он предложил рыцарям-иоаннитам смирненского гарнизона признать его власть и стать его данниками, но встретил решительный отказ. В декабре 1402 г. войска Тимура осадили Смирну; через несколько дней в результате мощного штурма крепость пала, и город был буквально сметен с лица земли. Такая же участь постигла и другие, менее значительные крепости госпитальеров в Анатолии, от которых, по свидетельству современников, «остались только пепел и дым». Спастись удалось лишь горстке рыцарей, остальное население было истреблено или взято в плен.
Эти трагические события заставили давних врагов по-новому оцепить ситуацию. В 1403 г. старший сын Баязида Сулейман, получивший в наследство европейскую часть Турции, заключил торговое и оборонительное соглашение с Венецией, Генуей, Византией и родосскими рыцарями. Но его страх оказался напрасным; грозный Тимур неожиданно повернул на восток, устремившись на завоевание Китая, и вынужденный союз просуществовал недолго.
Характерно, что на рубеже XIV—XV вв. орден госпитальеров достиг вполне определенного статуса в сложных и запутанных взаимоотношениях европейских государств, представляя собой хотя и не очень многочисленную, но внушительную силу в их борьбе против мусульманской опасности. С ним считаются и влиятельные монархи, и мелкие князья, его часто приглашают для участия не только в военных мероприятиях, но и в дипломатических. Так, орден по-прежнему берется за урегулирование ситуации на Кипре, где сталкивались интересы правившей династии, Генуи и Венеции, выступает арбитром в раздорах рвущихся к власти законных и незаконных детей и внуков «солидных» королевских семейств Франции, Арагона, Сицилии и т.д.
Не забывали рыцари и про свои интересы на Востоке. После потери Смирны они сконцентрировали свои усилия на том, чтобы сберечь позиции в Леванте. Большим дипломатическим успехом госпитальеров явилось подписание в 1403 г. между орденом и мамлюкским Египтом, отбивавшим натиск Тимура, мирного договора, который предоставлял братству ряд льгот и преимуществ. Статьи договора помимо соблюдения соглашения 1370 г. предусматривали различные меры, позволявшие иоаннитам монопольно контролировать передвижения паломников по территории султаната. Им разрешалось не только содержать, а при необходимости и расширять госпиталь в Иерусалиме, соединявший в себе по-прежнему больницу и приют для пилигримов, но и иметь консулов в Рамле и Дамиетте для оказания помощи направлявшимся в Святую землю. Египетский султан дозволял госпитальерам беспрепятственно пересекать его владения «со свитой или без, на коне или пешком», а также покупать беспошлинно продовольствие. И наконец, орден получил право следить за состоянием храма Гроба Господня, монастыря св. Екатерины на Синае и других христианских святилищ и подновлять их по мере надобности. Очень важным пунктом договора явилась взаимная договоренность за три месяца предупреждать другую сторону о начале военных действий, с тем чтобы у мирного населения (и мусульман, и христиан) было время покинуть враждебные территории.
Конечно, в дальнейшем как рыцари, так и Египет не раз нарушали договор, однако основа для более или менее лояльных отношений была заложена. Причиной раздоров, как правило, были пиратские действия европейцев против египетских и сирийских торговых судов, так как Родос со временем превратился в перевалочную базу для морских пиратов из разных стран.
В Европе же дела ордена шли не столь блестяще. В 1405 г. его окончательно выдворили с Пелопоннеса, а предложение госпитальеров византийскому императору, сделанное ими в 1408 г., заключить союз сроком на тридцать лет для совместных действий против турок отклика у того не встретило. Братья все больше внимания уделяют укреплению «своего» острова и окружающих его островков, захваченных ими ранее. Повсюду они возводят крепости и форты, обносят защитными стенами деревни, развивают торговлю и сельское хозяйство с тем, чтобы сделать Родос менее уязвимым в случае длительной осады. Порты и гавани государства рыцарей принимают торговые суда под флагами всех морских держав региона; вместе с тем здесь же находят убежище и средиземноморские корсары, активность которых с начала XV в. все время возрастала.
На протяжении тридцати с небольшим лет начала века орден никаких крупных шагов на международной арене не предпринимал, однако самый факт его пребывания на Родосе, в непосредственной близости от вновь объединившейся Османской империи, а также египетского султаната, не давал покоя правителям этих государств. В 1422 г. великий магистр Антон Флувьян (1421—1437) в решительной форме пресек попытки втянуть орден в очередной конфликт в Морее, видимо осознав бесплодность стремления рыцарей проникнуть на полуостров. Однако уже через два года рыцари-иоанниты вынуждены были принять участие в борьбе Кипрского королевства, с которым их связывали традиционные политические и материальные интересы, против планов египетского султана Барсбея захватить остров.
Трижды — в 1424, 1425 и 1426 гг. — султанский флот предпринимал атаки на Кипр, пока наконец 7 июля 1426 г. в результате упорного сражения с войском короля Януса ему не удалось оккупировать и разорить остров, а самого Януса захватить в плен. Особо жестоко пострадало командорство иоаннитов Колосси, полностью разграбленное мамлюками. Видимо, таким образом Барсбей стремился «наказать» госпитальеров за помощь Кипру и преподнести им наглядный урок. Короля в конце концов выкупили за 120 тыс. скудо, значительную часть которых внесли родосские рыцари, но Кипрское королевство к тому времени превратилось в данника султана и уже не смогло оправиться от нанесенного ему удара. Таким образом, госпитальеры потеряли еще одного союзника.
Иоанниты прекрасно понимали, что следующей жертвой агрессивной политики египетских султанов может стать уже Родос — маленький, но довольно прочный бастион европейских держав в Восточном Средиземноморье. Несмотря на то что в 1428 г. Флувьяну удалось продлить мирный договор с Египтом, последний все же не оставлял планов покончить с «разбойничьим гнездом». В 1440 г. султан Якмак аз-Захир снарядил флотилию из восемнадцати галер, перед которой была поставлена задача овладеть Родосом и заставить рыцарей покинуть его. Неожиданно мамлюки натолкнулись на столь упорное сопротивление, что им пришлось в конце концов уплыть восвояси. Перед этим в отместку за неудачу они опустошили командорство ордена на о. Кос.
