Но для того чтобы клетка подчинялась командам и запретам, нужна система сигналов, передающих эти команды, и аппарат, способный их воспринимать. Этими сигналами служат вещества, получившие название цитокинов. По своей химической природе это обычно белки или полипептиды — более короткие, чем белки, цепочки аминокислот. Они связываются с расположенными на внешней мембране клетки белками-рецепторами, изменяют их состояние, и те запускают цепочку реакций — активируют одни молекулы и выводят из игры другие. Впрочем, в межклеточной среде почти всегда присутствует какое-то количество цитокинов, и клетка реагирует не на единичную молекулу, а на то, что их концентрация превышает некий порог. Иногда отсутствие определенного цитокина само становится сигналом. Так, например, если концентрация факторов роста (цитокинов, побуждающих клетку делиться) высока — клетка делится, низка — не делится, а если их долгое время нет совсем — совершает апоптоз.
Сумма ошибок
И цитокины, и предназначенные для них рецепторы кодируются генами, которые, как мы знаем, подвержены мутациям. Известна, например, мутантная форма рецептора к факторам роста, которая ведет себя, как залипающая кнопка звонка, — все время генерирует внутриклеточные сигналы к делению, независимо от того, сидит на ней сигнальная молекула или нет. Понятно, что клетка, снабженная такими рецепторами, будет все время пытаться делиться, не слушая внешних команд. Другая мутация позволяет клетке самой производить факторы роста, на которые она же будет реагировать.
Но одной подобной мутации еще недостаточно, чтобы сделать клетку раковой. Деление без команды остановят другие цитокины — ингибиторы пролиферации. Есть и иные механизмы, препятствующие злокачественному перерождению клетки. Чтобы прорваться сквозь все эти барьеры и освободиться от налагаемых организмом ограничений, нужны изменения сразу в нескольких (согласно математическим моделям — от 3 до 7) не связанных друг с другом ключевых генах. Эти гены получили название протоонкогенов (абсолютно несправедливо, поскольку их нормальная работа как раз предотвращает развитие рака. Впрочем, никого же не удивляет, что устройство, включающее свет, называется выключателем.) В разных типах опухоли работают разные протоонкогены. Всего известно около 200. В марте 2005 года специалисты Национального института генома человека США объявили о намерении составить полный каталог генов, мутации которых связаны со злокачественным перерождением.
Если эти представления верны, то на первый взгляд непонятно, как вообще кто-то умудряется заболеть раком. Вероятность возникновения конкретной мутации в конкретном гене очень низка, и сочетание нескольких таких мутаций в одной клетке граничит с чудом, если не принимать во внимание, сколько клеточных делений (а значит, и актов копирования генома) происходит в нашем организме. По оценкам физиологов, клетки каждого из нас делятся около двух триллионов раз в день.
Мутация — событие случайное и может произойти когда угодно. Но определенные химические вещества и физические воздействия могут сильно увеличить его вероятность: все ионизирующие излучения и большинство химических канцерогенов хорошо известны как мутагены. Ясно, почему опухоль чаще всего развивается там, где много постоянно делящихся клеток: в кроветворной ткани, в коже, во всевозможных эпителиях (пищевода, желудка, кишечника, гортани, легких, матки). В других тканях опухоли возникают гораздо реже, причем, как правило, не из специализированных клеток, а из относительно редких стволовых. А, скажем, в мозгу обычно появляются только специфические детские опухоли (развивающиеся в первые годы жизни, когда клетки мозга еще делятся), либо метастазы, отделившиеся от опухоли, возникшей в какой-то другой ткани.
После первой мутации могут пройти годы и десятилетия, прежде чем пораженная ею клетка приобретет злокачественность. Собственно, этого может и не случиться вовсе, если другие нужные гены так и не будут мутировать. Однако вполне вероятно, что клетка, способная к неограниченному делению и невосприимчивая к командам извне, все-таки появится на свет.
Одноклеточные самсоны
Чтобы превратиться в опухоль, такой клетке нужно еще многое, и прежде всего — репликативное бессмертие. Дело в том, что клетки многоклеточного организма могут делиться только ограниченное число раз (около 50). Дальше срабатывает теломерный счетчик — небольшие, ничего не значащие последовательности нуклеотидов на концах хромосом, которые при каждом делении укорачиваются на определенную величину. Правда, в геноме закодирован специальный фермент — теломераза, способный восстанавливать теломеры до исходной длины. Но в норме он присутствует только в половых и стволовых клетках, а во всех прочих его ген заблокирован. Если его не разблокировать, клетка не сможет делиться неограниченно.
Новые раковые клетки делятся непрерывно, при этом контроль точности копирования ДНК резко ослаблен. Возникающие клетки становятся все разнообразнее. И начинается классический дарвиновский отбор: преимущество получают те, кто быстрее всех размножается, успешнее всех защищается от соседей и лимфоцитов, а главное, эффективнее всего обращает в свой ресурс окружающие клетки и ткани. Иными словами, по ходу возникновения и отбора новых клонов опухолевых клеток последние становятся все более активными.
Метастазирование, или склонность раковых клеток отделяться от исходной опухоли, мигрировать в другие ткани и порождать там вторичные опухоли, — еще одна характерная особенность злокачественных новообразований, сильно затрудняющая борьбу с ними. Большинство клеток в организме не селится в чужеродной ткани и не выходит за пределы своего органа. Для раковых клеток запретов нет: они могут двигаться как с током крови, так и самостоятельно, проходить через любые барьеры (скажем, из кровотока в мозг, чего не могут делать даже иммунные и стволовые клетки, имеющие доступ почти всюду) и оседать в любом месте.
Не реагируя на химические команды организма, раковые клетки в то же время успешно пользуются такими командами сами. Когда диаметр молодой опухоли превышает 2—4 миллиметра, клеткам, оказавшимся внутри, перестает хватать кислорода и питательных веществ. Но злокачественные клетки выделяют специальные вещества, побуждающие ближайшие кровеносные сосуды прорастать в толщу опухоли. Зрелые опухолевые клетки могут даже подавлять своими выделениями активность лимфоцитов. Живя за счет покоренного организма, они не только не пытаются уменьшить наносимый ими ущерб и тем продлить свое существование, но словно бы, наоборот, стремятся как можно скорее его погубить. Иногда развитые опухоли даже выбрасывают в кровь мощный залп вазомоторных гормонов, способных привести к остановке сердца и мгновенной смерти организма — а вместе с ним и его убийц. Это, конечно, случай редкий и крайний, но он демонстрирует общую закономерность: подобно библейскому Самсону, злокачественная опухоль стремится полностью разрушить организм, в котором находится. Рак не знает носительства, хронических форм, самопроизвольного излечения. Предоставленный сам себе, он имеет только один исход — смерть, избежать которой можно только с помощью активного и своевременного лечения.
На рентгенограмме видно, что контрастное вещество (сернокислый барий) не может проникнуть ниже участка, перекрытого опухолью. Непроходимость — обычное последствие раковых заболеваний пищеварительного тракта
Найти и обезвредить
Итак, раковые клетки — это наши собственные клетки, приобретшие способность к хаотическому делению. Однако исправить их, вернуть к отведенным в составе организма функциям нет никакой возможности. Остается поступать с ними так же, как с инородными возбудителями болезней, то есть беспощадно уничтожать.
Исторически первым способом борьбы медицины против злокачественных опухолей было их оперативное удаление. Скопление переродившихся клеток вырезали обычно с большим запасом здоровой ткани, часто весь пораженный орган (молочная железа, яичник и т. д.) удалялся целиком. Но такие операции давали лишь короткую отсрочку от смерти: к тому времени, когда больной попадал под нож хирурга, из опухоли, как правило, клетки уже мигрировали дальше. Разыскать, куда они делись, можно было только после того, как из них вырастали вторичные опухоли — метастазы. Никто, конечно, и не думал отказываться от хирургического удаления опухолей, но его необходимо было подкрепить лекарственной терапией. А для этого надо было найти что-то, что отличает раковую клетку от здоровой.
