Общепринятая схема лечения туберкулеза включает два этапа. На 1м этапе - ста-ционарное лечение с применением 4 препаратов (изониазид по 0,6 - 0,9 г, рифампицин по 450 - 600 мг, пиразинамид по 0,25 x 2 - 3 раза в день, этамбутол по 800 - 1200 мг в день) в течение 4 - 6 мес, а затем на 2м этапе - амбулаторное лечение 2 препаратами (изониазид и рифампицин или изониазид и этамбутол) еще 4 - 6 мес. У ВИЧ-инфицированных интенсивная противотуберкулезная терапия обычно дает хороший эффект. Однако традиционная терапия туберкулеза легких у больных в терминальной стадии СПИДа оказывается неэффективной, так как больные умирают от других инфекционных осложнений СПИДа (чаще от пневмоцистной пневмонии). Многочисленные зарубежные и отечественные исследования показали, что, несмотря на иммуносупрессию больные ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, подчиняющиеся режиму стандартных схем лечения, включая изониазид и рифампицин, имеют быструю стерилизацию мокроты, рентгенологическое и клиническое улучшение и довольно низкий риск рецидива. Хотя рецидивы туберкулеза после лечения у ВИЧ-инфицированных лиц все же наступают в 10 раз чаще, чем у неинфицированных, они в основном связаны с лекарственной непереносимостью. В рекомендациях делается акцент на рифампицинсодержащие режимы, так как при их использовании процент излечения больных выше, смертельный исход и рецидивы наступают реже. На фоне совместной противотуберкулезной и антиретровирусной терапии может возникнуть так называемое парадоксальное ухудшение, которое объясняют восстановлением иммунного ответа на туберкулезную инфекцию. Проявляется это ухудшение лихорадкой, лимфаденопатией, новыми легочными инфильтратами и/или плевральной экссудацией и длится в среднем 2 мес. Одновременное назначение противотуберкулезной и антиретровирусной терапии требует учитывать совместимость этих препаратов. Не рекомендуют сочетать прием рифампицина и ингибиторов протеазы ВИЧ, а также ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (кроме ифавиренца). Рифампицин индуцирует выработку цитохрома-450 в печени и таким образом ускоряет метаболизм ингибиторов протеазы [6, 37]. У больных с сочетанной патологией чаще, чем у остальных, наблюдаются побочные реакции на лекарственные препараты. Побочные реакции у ВИЧ-инфицированных чаще, чем у ВИЧ-отрицательных наблюдаются в 1й и 2й месяцы лечения: кожная сыпь, которой нередко предшествует лихорадка, симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта и печени. Возможны, хотя и редко, тяжелые побочные реакции с летальностью: эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. На рифампицин может быть анафилактический шок и тромбоцитопения. Изониазид и рифампицин оказывают более выраженное гепато и гематоксическое действие. Рифабутин переносится больными с сочетанной инфекцией значительно лучше рифампицина. Наиболее тяжелые побочные реакции у данной категории больных отмечены при назначении режимов, включающих лечение тиацетазоном [36].
Проблема сочетания туберкулеза и ВИЧ-инфекции тесно переплетается с проблемой лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ к противотуберкулезным препаратам. При полирезистентности преобладает устойчивость к изониазиду, рифампицину и этамбутолу. Обычно возникновение полирезистентности отражает неаккуратность лечения и нерегулярность приема препаратов больными. В значительном проценте случаев полирезистентность является результатом внутрибольничной инфекции, когда больные, госпитализированные от симптомов иммунодефицита, заражаются уже устойчивыми формами возбудителя от других больных СПИДом, ранее лечившихся от туберкулеза. Данный путь распространения инфекции прослежен во многих госпиталях и подтвержден методами молекулярной эпидемиологии [26, 39].
Большая частота летальных исходов у больных СПИДом отнюдь не всегда связана с безуспешностью противотуберкулезной терапии, а объясняется развитием других ВИЧассоциированных состояний (септицемия, диарейный синдром, пневмония, анемия, саркома Капоши, криптококковый менингит) [39].
type: dkli00214
ПРОФИЛАКТИКА
ХИМИОПРОФИЛАКТИКА
Тяжелый иммунодефицит у пациентов с ВИЧ-инфекцией резко повышает вероятность заражения при контакте с больными туберкулезом. Косвенные преимущества химиопрофилактики определяются прежде всего характером контакта ВИЧ-инфицированных с больными туберкулезом и средними сроками выживания таких лиц при проведении терапии или без нее. Показания к назначению специфической профилактики, по мнению ряда авторов, имеются при размерах индурата 5 мм и более. Прямым показанием к проведению химиопрофилактики считается принадлежность пациента к группе повышенного риска. Это прежде всего ВИЧ-инфицированные наркоманы с положительными реакциями на ППД или при анергии к нему. При аккуратном проведении специфической химиопрофилактики заболеваемость туберкулезом среди таких контингентов снижается с 5,7 до 1,4 на 100 тыс. Вопросы о сроках проведения химиопрофилактики и рекомендуемых препаратах, о режимах их приема остаются нерешенными. Наиболее обоснованными в настоящее время представляются 6месячные курсы приема изониазида, назначающиеся ВИЧ-инфицированным пациентам при количестве СD4лимфоцитов в крови, равном 200 в 1 мм<sup>3</sup> и менее. Благодаря такому лечению продолжительность жизни больных увеличилась в среднем на 6 - 8 мес, а у 19 - 26% удавалось предупредить развитие выраженных форм туберкулеза. Более короткие курсы профилактики (3 мес изониазидом, рифампицином и пиразинамидом) оказались более дорогими и менее эффективными. Показательно, что эффективность химио-профилактики отмечена только у положительно реагировавших на туберкулин, но отсутствовала у туберкулинотрицательных. Испытаны также режимы химио-профилактики дважды в неделю либо изониазидом на протяжении 24 нед, либо рифампицином с пиразинамидом в течение 8 нед. Результаты в обоих случаях были почти одинаковыми. По данным пока еще ограниченных наблюдений, сроки выживания ВИЧ-положительных больных туберкулезом, выделяющих полирезистентные формы МБТ, очень коротки, а у больных СПИДом они не достигают 1 года. Возможности и стоимость проведения химиопрофилактики туберкулеза у ВИЧ-положительных лиц лимитируется двумя обстоятельствами. Первым из них является резкое снижение чувствительности кожных туберкулиновых тестов и даже анергия на ППД, очень затрудняющие установление инфицированности туберкулезом у данных лиц. Это побудило некоторых авторов рекомендовать проведение химиопрофилактики всем ВИЧ-положительным пациентам, проживающим в странах со значительным распространением туберкулеза. Второе обстоятельство связано со сложностями скрининга ВИЧ-положительных лиц, нуждающихся в первоочередном проведении химиопрофилактики. Подобный популяционный скрининг среди большого числа туберкулиноположительных лиц вряд ли возможен по причинам финансового и этического порядка [17, 39].
ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА
При обсуждении вакцинопрофилактики должны быть учтены возможность и безопасность проведения вакцинации БЦЖ у ВИЧ-инфицированных лиц. Описаны отдельные случаи диссеминированных «бецежитов» у детей, сведения о ВИЧ-инфицированности которых были получены уже после введения вакцины БЦЖ. У некоторых из этих детей были высеяны МБТ бычьего типа. Правда, осталось неясным, относились ли данные бактерии к БЦЖ или были результатом инфицирования вирулентными микобактериями вне зависимости от вакцинации. Одним из объяснений возникновения этих осложнений может быть аттенуация штамма БЦЖ. Однако более вероятным представляется неоптимальный подбор пациентов, а также неверная трактовка осложнений, якобы связанных с вакциной БЦЖ. Наибольшее распространение получила точка зрения на возможность проведения вакцинации БЦЖ у детей, инфицированных ВИЧ или подверженных опасности подобного инфицирования. Последнее касается прежде всего стран Африки, где многие тысячи ВИЧ-инфицированных детей ежегодно вакцинируются БЦЖ. По материалам ряда исследований, количество осложнений при введении вакцины БЦЖ ВИЧ-положительным детям не превышает частоту осложнений по сравнению с ВИЧ-отрицательными. Эти наблюдения позволяют надеяться на существование некоторого временного промежутка, в течение которого возможна безопасная вакцинация БЦЖ, прежде всего у новорожденных, когда еще не развился иммунодефицит, существенно повышающий опасность возникновения диссеминированного «бецежита». По рекомендациям ВОЗ, вакцинация БЦЖ должна проводиться новорожденным, если у них отсутствуют явные признаки иммунодефицита. Другие критерии отбора ВИЧ-инфицированных лиц, нуждающихся в вакцинации БЦЖ, остаются предметом дискуссий. К числу подобных критериев относятся эпидемиологические факторы, вероятность контакта с больными туберкулезом, риск инфицирования туберкулезом и иммунный статус пациента. Клинические симптомы СПИДа служат противопоказанием к вакцинации. От ревакцинации также обычно отказываются. Опасность развития заболевания при вакцинации БЦЖ иллюстрируют экспериментальные исследования. Так, введение БЦЖ макакам, инфицированным ВИЧ, вызывало у них прогрессирование «бецежита» и быструю гибель. Примечательно, что при хронической, длительно существующей ВИЧ-инфекции продолжительность жизни обезьян была дольше, чем при остром заражении одновременно ВИЧ и БЦЖ. В последнем случае развивалась картина септического шока, и животные погибали спустя 2 нед. В России вакцинация БЦЖ при ВИЧ-инфекции детям не проводится [37 - 39].
