МЕТОТРЕКСАТ
Ежегодно в литературе появляется до 100 - 200 сообщений о токсичности метотрексата у больных с различными типами опухолей, лейкемией, ревматоидным артритом. Среди больных преобладают женщины (до 62%). Интерстициальный пневмонит и, как результат необратимых изменений в легких, - легочный фиброз развивается при длительном лечении метотрексатом в суммарной дозе 2,5 - 1400 мг/нед. Имеются данные о возникновении ятрогенных последствий приема метотрексата как через несколько недель, так и через 5 лет от начала терапии. Тяжесть течения не зависит от длительности приема и недельной дозы препарата. В генезе поражения легких, вызванного метотрексатом, имеют значение также и связанные с естественным течением основного заболевания (ревматоидный артрит, опухоли, воспалительные заболевания кишечника) иммунопатологические процессы на территории аэрогематического барьера.
Рентгенологические изменения, как и при других заболеваниях легких у больных, получавших лечение метотрексатом, представлены типичными для интерстициального пневмонита диффузными инфильтратами, усилением легочного рисунка, при использовании КТ методов лучевой диагностики визуализируется деформация сосудистого русла, периваскулярная инфильтрация. Кроме того, у 20% больных регистрируются явления эозинофильного васкулита, гранулематоз [37]. При тяжелом течении болезни появляются интерстициальный отек, диффузное альвеолярное повреждение, гиалиновые мембраны. Особенностью морфологических изменений в легком, индуцированных метотрексатом, являются диспластические изменения эпителия и, прежде всего, гиперплазия пневмоцитов 2 типа, что указывает на риск злокачественной трансформации у таких больных. В эксперименте у животных с вызванным метотрексатом легочным фиброзом наблюдается увеличение активности фактора роста фибробластов при снижении экспрессии факторов, угнетающих апоптоз, что также указывает на высокий риск появления клеток со свойствами атипии.
Дифференциальная диагностика интерстициального пневмонита, вызванного метотрексатом, особенно трудна у гематологических больных изза частого присоединения к интерстициальным изменениям в легких бронхолегочной инфекции, что маскирует лекарственную реакцию [38], тем более метотрексат сам по себе за счет иммуносупрессии стимулирует развитие оппортунистической флоры [39]. Важным критерием диагностики поражения легких, вызванного метотрексатом, является эозинофильная пневмония, в том числе по типу синдрома Леффлера с гранулематозом, совпадающая с периодом лечения метотрексатом и возникающая более чем у половины больных, получающих метотрексат, и спонтанно исчезающая после отмены препарата [40].
Как правило, интерстициальная болезнь легких, вызванная метотрексатом, хорошо поддается лечению умеренными дозами преднизолона [41]. Обратная эволюция внутригрудных изменений наступает у большинства больных - в 85% без остаточных явлений в виде следового фиброза. Быстропрогрессирующий фиброз с фатальной дыхательной недостаточностью наблюдается редко [42]. Повторное применение метотрексата у большинства (60 - 70%) больных не только приводит к рецидиву внутригрудных изменений, но и вызывает более тяжелые изменения, чем при его первоначальном применении [43].
СОЛИ ЗОЛОТА
Поражение легких при приеме солей золота впервые описано Savilati в 1948 г. и считается достаточно редким (до 1% случаев), тогда как поражение других органов описано чаще (до 20 - 50%). R.H. Winterbauer (1979) описал «золотую» пневмопатию у больных ревматоидным артритом. Хотя терапевтический эффект соединений золота достигается только при стойком насыщении препаратом, для чего необходимая доза в течение длительного времени должна составлять 3000 мг, токсические реакции вследствие лечения солями золота могут возникать даже при относительно кратковременном приеме препарата.
Клинически поражение легких при приеме препаратов золота проявляется фиброзирующим альвеолитом, чаще подострого течения с сильной одышкой, непродуктивным кашлем, лихорадкой, дерматитом [44]. Рентгенологически у больных обнаруживается инфильтрация, по форме напоминающая крылья бабочки, у 39% больных - «летучие» инфильтраты с гиперэозинофилией, бронхообструкцией.
В жидкости БАЛ обнаруживается лимфоцитоз с повышением уровня СD4<sup>4+</sup>. Морфологические признаки «золотой пневмопатии» представлены инфильтрацией межальвеолярных перегородок с большим содержанием эозинофилов, в единичных случаях - с формированием гранулем. Кроме того, в макрофагах у больных обнаруживаются отложения солей золота в виде электронно-плотных включений, отложения депозитов иммунных комплексов.
Кортикостероидная терапия эффективна у большинства больных [4], но могут сохраняться остаточные явления в легких в виде фиброза.
type: dkli00376
АМИОДАРОНОВОЕ ЛЕГКОЕ
Накопление различных токсических соединений, образующихся в организме человека в результате метаболизма ЛС, известно у больных, принимающих амиодарон.
Амиодарон является йодсодержащим дериватом бензофурана, близок по строению к тирозину и используется для купирования и профилактики желудочковой и суправентрикулярной тахиаритмии [2]. Токсические эффекты оказывает производное амиодарона - дезетил-амиодарон, обладающее свойствами положительно заряженного амфифильного соединения. Амиодарон и его метаболиты накапливаются в легких, печени, коже. Побочные эффекты амиодарона являются достаточно частыми и представлены темной окраской кожи, дисфункцией щитовидной железы, помутнением роговицы, нарушением функции печени, угнетением костномозгового кроветворения.
Так же, как и цитостатики, амиодарон прежде всего вызывает изменения с пре-имущественным вовлечением интерстиция легких (пневмонит, фиброз). Кроме того, возможны организующая пневмония, инфильтраты в легких. На сегодняшний день амиодарон попрежнему остается одним из главных этиологических факторов тяжелого интерстициального пневмонита и респираторного дистресссиндрома [45]. Высокая частота ятрогенных осложнений, вызванных амиодароном, становится основной причиной отмены препарата, что затрудняет ведение кардиологических больных (Camus P., 2001). В отличие от цитостатиков при прекращении приема амиодарона потенциально возможно полное разрешение изменений в легких.
Морфологическим субстратом амиодаронового легкого является фосфолипидоз. Гистологически обнаруживаются макрофаги, нагруженные каплями жира, в лизосомах накапливается электронноплотный материал, состоящий из липид-амиодароновых комплексов. В патогенезе амиодарон-индуцированного поражения легкого обсуждаются иммунные реакции, прямое токсическое воздействие на легкое, свободнорадикальные процессы [46].
Хотя прямой зависимости тяжести клинических проявлений токсических эффектов амиодарона от концентрации в крови его метаболитов не получено, развитие амиодаронового поражения легких сопровождается достоверно более высоким содержанием дезетил-амиодарона в крови по сравнению с пациентами, переносящими прием амиодарона без побочных реакций [47]. Как правило, легочная токсичность развивается при поддерживающей дозе препарата более 400 мг/сут. При снижении дозы до 200 мг/сут уменьшается и тяжесть легочных поражений.
Клинически амиодароновое поражение легких характеризуется одышкой, непродуктивным кашлем, реже наблюдаются лихорадка, слабость, потеря массы тела, плевральные боли. Кроме патологии легких, обнаруживаются системные поражения: сероголубое прокрашивание кожи, фотодерматит, гипер- и гипотироидизм, поражение роговицы, диспепсия, периферическая нейропатия, экстрапирамидные симптомы, печеночные нарушения, угнетение кроветворения, брадикардия. При рентгенологическом исследовании, компьютерной томографии в легких выявляется диффузная инфильтрация, в том числе асимметричная и с преобладанием в верхних долях. Показатели функции внешнего дыхания демонстрируют рестриктивный тип дыхательных нарушений [48].
У больных, принимающих амиодарон, повышается риск развития респираторного дистресссиндрома при проведении торакальных хирургических операций, легочной ангиографии. Полагают, что токсический эффект амиодарона усиливается кислородом, входящим в состав кислородсодержащих смесей, во время хирургических вмешательств. Ведение больных, принимающих амиодарон, предусматривает регулярное исследование легочных функций, диффузию газов, компьютерную томографию. Амиодарон достаточно быстро накапливается в легочной ткани, он обладает длительным периодом полувыведения - до 45 - 60 дней. Этим объясняются длительно сохраняющиеся клинико-рентгенологические и функцио-нальные проявления «амиодароновых» реакций. Достичь полной элиминации препарата не всегда удается, что повышает риск рецидивов внутригрудных изменений и после перерыва в приеме препарата [4].
