У больных АП выявляют также дефекты фагоцитоза, миграции и фаголизосомальной функции альвеолярных макрофагов, что ведет к снижению клиренса сурфактанта. Его накопление, в свою очередь, ингибирует функцию альвеолярных макрофагов, что еще более угнетает клиренс сурфактанта.
Гомеостаз сурфактанта регулируется различными цитокинами. Местная гиперпродукция ИЛ4 клетками Клара ведет к увеличению синтеза сурфактанта и появлению изменений, напоминающих АП. Предполагают, что дисбаланс ИЛ10 и ГМКСФ может вести к нарушению метаболизма сурфактанта. Содержание ИЛ10 и уровень его мРНК значительно повышены при АП. Концентрация ГМКСФ и содержание его мРНК in vitro резко снижаются под действием ИЛ10 и увеличиваются после обработки антителами к ИЛ10. Показано, что дефицит синтеза ГМКСФ при АП возникает именно в результате ингибирования его синтеза ИЛ10.
Роль первоначального повреждающего фактора при АП не изучена, однако воздействие таких веществ, как углеводороды, кадмий, титан, асбест, алюминий, имеет место приблизительно у половины больных с приобретенным АП. Действие экзогенных поллютантов было подтверждено в экспериментах на мышах: ингаляции солей металлов провоцировали появление в легких изменений, напоминающих АП. В смоделированной ситуации пары металлов вызывали приток макрофагов в альвеолярные пространства, за которым следовала пролиферация альвеолоцитов 2го типа и накопление фосфолипидов. Альвеолярные макрофаги переполнялись фосфолипидным материалом. Альвеолы заполнялись липопротеиновыми включениями из гиперплазированных альвеолоцитов 2го типа и нагруженных фосфолипидами макрофагов.
У детей с врожденным АП были выявлены дефекты бета<sub>с</sub>рецептора ГМКСФ/ИЛ3/ИЛ5 [5]. Многие исследователи описывали у новорожденных различные мутации гена SPB [17]. Однако попытки найти у взрослых больных АП определенные мутации генов ГМКСФ или аномалии рецептора, играющие роль в развитии приобретенного АП, в отличие от врожденной формы заболевания, не увенчались успехом [2, 3].
Ряд авторов предполагают аутоиммунный механизм возникновения АП. В жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и сыворотке крови больных АП, в отличие от здоровых или пациентов с другими заболеваниями легких, были выявлены поликлональные аутоантитела против ГМКСФ [9, 15].
type: dkli00191
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ
При макроскопическом исследовании на поверхности легких выявляют сероватобелые плотные бугорки в виде зерен. Легкие уплотнены, альвеолярные пространства и респираторные бронхиолы заполнены гранулярным, аморфным ацидофильным содержимым. Альвеолярные перегородки обычно не изменены. Признаков воспаления или фиброза не обнаруживают, однако отмечают гиперплазию альвеолоцитов 2го типа. Материал, содержащийся в альвеолах, представляет собой сурфактантоподобное вещество. Это фосфолипиды, которые дают яркий пурпурный цвет при окрашивании реактивом Шиффа (ШИКреакция) [16].
Изменения выявляют преимущественно в субплевральных отделах легких. Близлежащие участки легочной ткани поражаются неравномерно: часть альвеол может быть заполнена белково-липоидным материалом, а в соседних участках могут обнаруживаться лишь мелкие вкрапления белкового вещества и абсолютно интактные участки. Структура альвеол и межальвеолярных перегородок не нарушена (рис. 11-37).
path: pictures/1137.png
Рис. 11-37. Гистологический препарат легкого при альвеолярном протеинозе. Структура альвеол не нарушена. Аморфное ацидофильное содержимое в альвеолярных пространствах. Окраска реактивом Шиффа (из архива д-ра мед. наук И.В. Двораковской).
type: dkli00154
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В течение длительного времени заболевание протекает бессимптомно. Его нередко случайно выявляют при профилактическом флюорографическом исследовании. Основной клинический признак болезни - медленно прогрессирующая одышка, которая может сопровождаться кашлем (сухим или со скудной мокротой), субфебрильной температурой, болью в груди, похуданием, быстрой утомляемостью. Редко больные отмечают кровохарканье.
При прогрессировании дыхательной недостаточности (ДН) отмечается цианоз. Периоды обострения болезни, сопровождающиеся ухудшением общего самочувствия, лихорадкой, следует рассматривать, вероятно, как присоединение суперинфекции, а не как обострение основного заболевания.
Течение болезни, как правило, хроническое, однако описаны и острые формы. По мере прогрессирования АП усиливается цианоз, формируются «пальцы Гиппократа» . Похудание - непостоянный симптом. Из осложнений следует отметить присоединение бактериальной или грибковой инфекции, развитие легочной гипертензии и формирование легочного сердца. Туберкулез осложняет течение АП в 3 - 5% случаев.
type: dkli00155
ДИАГНОСТИКА
Трудности диагностики обусловлены отсутствием патогномоничных клинических признаков. От начала заболевания до установления диагноза нередко проходит около 3 лет. 40% больных с АП первоначально ставят диагноз двусторонней пневмонии, причем даже в случаях выявления изменений при плановой флюоро-графии и полном отсутствии жалоб. Почти половине больных АП диагностируют туберкулез и назначают противотуберкулезную терапию.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
При физикальном исследовании больных АП определяют укорочение перкуторного звука преимущественно над нижними легочными полями, а при аускультации - ослабленное везикулярное дыхание, иногда - нежную крепитацию.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
При исследовании мокроты может быть выявлено ШИКположительное вещество. Другие данные лабораторных исследований (клинический анализ крови, показатели иммунного и биохимического статуса) неспецифичны. Повышение лактатдегидрогеназы в сыворотке крови отмечается у 80% больных [1].
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
На рентгенограммах у больных АП определяют мелкоочаговые (мелкоточечные) затенения, имеющие тенденцию к слиянию (рис. 11-38).
path: pictures/11-38.png
Рис. 11-38. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки больного с альвеолярным протеинозом.
Изменения двусторонние, симметричные; преимущественная локализация - средние и нижние легочные поля. Асимметричные или односторонние изменения встречаются в 15 - 20% случаев. Компьютерная томограмма (КТ) помогает детализировать изменения, выявляемые на рентгенограммах (сидром «матового стекла», мелкоочаговые затенения) (рис. 11-39).
path: pictures/11-39.png
Рис. 11-39. Фрагмент компьютерной томограммы больного альвеолярным протеинозом. Участки «матового стекла», отграниченные от неизмененных участков. Утолщение междольковых перегородок.
Корреляция между клиническими и рентгенологическими данными отсутствует: выраженные рентгенологические изменения могут сопровождаться лишь скудной клинической симптоматикой. В связи с этим заболевание в одной трети случаев выявляют случайно при профилактическом флюорографическом исследовании. В далеко зашедших стадиях заболевания могут быть зафиксированы распространенные фиброзные изменения.
ФБС не выявляет каких-либо признаков, характерных для АП. Жидкость БАЛ при АП имеет характерные особенности. Это маслянистая, непрозрачная, молочно-белая, иногда - желтоватая жидкость, которая образует белый осадок при отстаивании. В ней определяется многократное увеличенное (в 10 - 100 раз) содержание белка. Фаголизосомы и цитоплазма альвеолярных макрофагов, полученных при БАЛ, содержат эозинофильный материал. При помощи иммуногистохимических методов определяют также расположенные внеклеточно ШИКположительный эозинофильный материал, белки сурфактанта SPA, SPD, карциноэмбриональный антиген, цитокератин-19, муциноподобный гликопротеин KL6, моноцит-хемоаттрактантный протеин-1 [7]. Практически у всех больных в жидкости БАЛ и в сыворотке крови выявляют антитела к ГМКСФ [9]. При исследовании с помощью электронной микроскопии обнаруживают, что альвеолярные макрофаги заполнены фаголизосомами, ламеллярными тельцами, каплями холестерола, липидов [16]. Концентрические ламеллярные тельца, содержащие фосфолипиды, тубулярный миелин и миелиновые структуры в альвеолярных пространствах и в жидкости БАЛ, патогномоничны для АП. При исследовании материала биопсии легочной ткани в альвеолах также выявляется материал, дающий пурпурный или лиловокрасный цвет при окраске его реактивом Шиффа (см. рис. 1137). Однако следует отметить, что окрашивание реактивом Шиффа не позволяет дифференцировать первичный и вторичный АП: реакция положительна в обоих случаях. Более специфичной считается реакция на пероксидазу, которая всегда положительна у больных с первичным АП при исследовании как биопсийного материала легочной паренхимы, так и жидкости БАЛ. У больных с вторичным протеинозом реакция на иммунопероксидазу отрицательна. В осадке лаважной жидкости очень низкое содержание альвеолярных макрофагов, которые в большинстве своем содержат эозинофильные зернистые включения. Наряду с этим в осадке могут быть обнаружены мелкие эозинофильные зерна, расположенные внеклеточно. Патогномоничным для АП является обнаружение при электронной микроскопии в альвеолах и альвеолярных макрофагах сурфактанта в виде пластинчатых телец с характерными остроконечными отверстиями - следами выделившихся во время обработки материала кристаллов холестерина. Как правило, для верификации диагноза проводят биопсию легочной ткани. Предпочтение отдают открытой биопсии, а в последние годы - видеоторакоскопической. Гистологическое исследование ткани легкого всегда считалось «золотым стандартом» диагностики (верификации) АП. Однако в последние годы многие исследователи считают, что для подтверждения диагноза достаточно исследований жидкости БАЛ (световой и электронной микроскопии, иммуногистохимии).
