При среднетяжелых, тяжелых обострениях и обострениях с неполным ответом на начальную терапию бета<sub>2</sub>-агонистами должно быть начато лечение пероральными ГКС, и оно должно продолжаться в течение 7 - 10 дней (например, преднизолон 40 - 60 мг/сут). Даже при легком обострении пациентам, регулярно принимающим ГКС, должны быть назначены дополнительные дозы перорального ГКС. Добавление ИГКС при снижении дозы пероральных ГКС уменьшает число рецидивов [224] и некоторые исследования показали, что ИГКС эффективны как препараты для продолжения лечения после отмены пероральных ГКС [225]. Лечение дыхательной недостаточности см. в разделе 17.
ПЛАНОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Все руководства по ведению БА рекомендуют корректировать интенсивность терапии в зависимости от клинической степени тяжести БА<sup> </sup>[226, 227] (табл. 8-32). Пациентам с эпизодическими симптомами, быстро купируемыми бронходилататорами, с нормальной функцией внешнего дыхания в промежутках между эпизодами (легкая интермиттирующая астма) не требуется никакого лечения, кроме ингаляционного бета<sub>2</sub>-агониста по потребности. Если симптомы появляются больше 2 раз в неделю, ограничивают активность, приводят к ночным пробуждениям больше
2 раз в месяц (легкая персистирующая астма), рекомендуется применение препарата для длительного контроля заболевания. Наиболее эффективной терапией является регулярное применение ИГКС, но антилейкотриеновые препараты, кромолин и недокромил, а также теофиллин рассматриваются как приемлемые альтернативные варианты. Для наиболее тяжелых форм БА (среднетяжелой и тяжелой персистирующей астмы) рекомендуются либо высокие дозы ИГКС, или комбинация ИГКС и ДДБА [228]. Невыполнения назначений - частое обстоятельство, к которому надо относиться с вниманием [229]. Как и при любом хроническом заболевании, условием успешного лечения является установление партнерских отношений с пациентом. Это, в свою очередь, требует обучения пациента, объяснения ему природы заболевания, целей лечения и действий, которые необходимо предпринять при усилении симптомов (план действий). Просто предоставления необходимой информации недостаточно. Самоведение требует овладевания определенными навыками, особенно навыками самооценки своего состояния (например, измерение ПСВ и интерпретация результатов) и лечения (например, правильное применение ингаляторов, правильное дозирование пероральных ГКС).
Вторая возможная причина плохого контроля астмы отражает отягчающие эффекты нелеченых сопутствующих заболеваний [230]. Таким пациентам, возможно, следует провести компьютерную томографию пазух носа и мониторирование пищеводного pH даже при отсутствии типичных симптомов синусита или эзофагального рефлюкса, поскольку все увеличивающееся количество клинических наблюдений свидетельствует, что лечение этих заболеваний может улучшить контроль астмы [231, 232].
Исследования кривых зависимости реакции от дозы ИГКС делает третью возможность - предположение о недостаточности дозы ингаляционного ГКС - менее вероятной. Возможно, у 30% пациентов с БА, особенно с длительным анамнезом заболевания и не имеющих признаков активности воспаления (низкая эозинофилия мокроты, низкий уровень NO в выдыхаемом воздухе), отмечаются незначительные изменения ОФВ<sub>1</sub> или бронхиальной гиперреактивности после лечения низкими и средними дозами ИГКС; кроме того, назначение высоких доз повышает подавление функции надпочечников, не улучшая каких-либо показателей функции дыхательных путей [233]. В отношении этих конечных точек кривая зависимости реакции от дозы вначале крутая, а в дальнейшем плоская, поэтому наибольшее улучшение достигается при низких дозах [234]. Однако нельзя быть уверенным, что отсутствие улучшения показателей функции внешнего дыхания указывает на отсутствие других преимуществ лечения ИГКС - снижения риска обострений.
Растущая осведомленность о характере кривой зависимости реакции от дозы и обеспокоенность возможностью токсичности высоких доз ИГКС при длительных сроках лечения вызвали интерес к эффективности добавления других препаратов для контроля заболевания. Из всех изученных комбинаций наиболее эффективно сочетание ИГКС и ДДБА. В ходе многих клинических испытаний было показано, что у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА, недостаточно контролируемой ИГКС, добавление к терапии ДДБА является более эффективным, чем удвоение дозы ИГКС, по показателям улучшения симптомов и количества ночных пробуждений, функции внешнего дыхания и качества жизни [228]. Одно время бытовало мнение о возможности улучшения контроля при добавлении ДДБА просто за счет того, что их бронходилатирующее действие маскирует бронхиальную гиперреактивность и усугубляет воспаление дыхательных путей [235]. Было показано, что монотерапия ДДБА контролирует симптомы и повышает пиковую скорость выдоха так же, как и ИГКС, но не контролирует воспаление дыхательных путей и не предотвращает обострения [236]. Именно поэтому ДДБА не рекомендуются в качестве единственного препарата для контроля астмы. Однако несколько проспективных исследований показали, что комбинированная терапия ИГКС и ДДБА снижает частоту обострений БА [237]: добавление формотерола к низким или высоким дозам будесонида снижает частоту как легких, так и тяжелых обострений, причем наиболее низкий уровень обострений наблюдается при терапии комбинацией «высокие дозы будесонида/формотерол» [238].
Другие исследования показали, что добавление теофиллина к низким дозам ИГКС повышает терапевтическую эффективность лечения, но не является более эффективным, чем удвоение доз ИГКС. То же самое относится и к антилейкотриеновым препаратам. Однако была продемонстрирована большая эффективность добавления ДДБА к ИГКС по сравнению с добавлением зафирлукаста или монтелукаста [239].
Выделяется подгруппа пациентов с хронической тяжелой астмой, которая характеризуется высокой потребностью в медикаментах или в персистировании симптомов, рецидивировании обострений или в сохранении бронхиальной обструкции, несмотря на высокие дозы препаратов. Термин хроническая тяжелая астма включает несколько вариантов тяжелого течения БА, такие как рефрактерная астма, стероидозависимая астма, трудноконтролируемая астма (difficult-to-control), нестабильная (brittle) астма и бронхиальная астма с необратимой обструкцией. Эта подгруппа логично должна включать пациентов со стероидорезистентной астмой, но обычно они рассматриваются как особый и отдельный фенотип [240]. Пациенты с атопической тяжелой астмой и IgE-опосредованным ответом, в том числе и принимающие системные ГКС, представляют собой тот фенотип, для которого была показана эффективность применения анти-IgE-моноклональных антител (омализумаб) в отношении снижения доз ингаляционных или пероральных ГКС, необходимых для контроля заболевания [241].
9
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.Beasley R, Crane J, Lai CK, Pearce N: Prevalence and etiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 105:S466-S472, 2000.
2.Ayres JG, Jyothish D, Ninan T: Brittle asthma. Paediatr Respir Rev 5:40-44, 2004.
3.Crimi E, Spanevello A, Neri M, et al: Dissociation between airway inflammation and airway hyper-responsiveness in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 157:4-9, 1998.
4.Falliers C.J. Asthma in children, 1938-1988. From zero to «modernity» in 50 years // J. Asthma. - 1988. - V. 25, N 6. - P. 381-383.
5.Lebowitz M.D., Spinaci S. The epidemiology of asthma // Eur. Respir. Rev. - 1993. - V. 3, N 14. - P. 415-423.
6.Dubois P, Degrave E, Vandenplas O. Asthma and airway hyperresponsiveness among Belgian conscripts, 1978-91 // Thorax. - 1998. - V. 53, N 2. - P. 101-105.
7.Nystad W., Magnus P., Soyseth V. Occurrence of asthma among school children in Norway during the period 1985-94 // Tidsskr. Nor. Laegeforen. - 1997. - V. 117, N5. - P. 644-647.
8.Sears M. Descriptive epidemiology of asthma // Lancet. - 1997. - V. 350, Suppl. N 2. -P. 1-4.
