Дендритные клетки захватывают аллергены с поверхности бронхов и переносят их в региональные лимфатические узлы, где они взаимодействуют с регуляторными Т-клетками. Это стимулирует образование Т-хелперов 2-го типа из их предшественников [168].

Количество макрофагов в бронхиальной стенке увеличивается. Они могут активироваться аллергенами через низкоаффинные IgE-рецепторы, секретируя медиаторы воспаления и цитокины, которые способствуют развитию воспаления [169].

У больных тяжелой астмой и у курящих астматиков увеличивается число нейтрофилов в бронхах и мокроте, но патофизиологическая роль этих клеток до сих пор не установлена. Более того, не исключено, что увеличение их числа может быть связано с глюкокортикостероидной терапией [170]. Предполагается, что нейтрофилы играют роль при обострении БА, тяжелом течении болезни, стероидной резистентности, летальных исходах.

В развитии астмы принимают участие структурные клетки дыхательных путей (табл. 8-29).

Клетки бронхиального эпителия в ответ на раздражающее воздействие факторов окружающей среды выделяют множество воспалительных протеинов и освобождают цитокины, хемокины и липидные медиаторы. На эпителиальные клетки действуют вирусы, поллютанты и ингаляционные аллергены. Гладкомышечные клетки бронхов влияют на эпителий посредством секреции провоспалительных медиаторов [171].

Эндотелиальные клетки сосудов бронхов принимают участие в переходе воспалительных клеток из кровотока в просвет бронхов.

В процесс бронхиального ремоделирования вовлечены фибробласты и миофибробласты, которые продуцируют соединительнотканные компоненты, такие как коллагены и протеогликаны.

Таблица 8-29. Структурные клетки бронхиального дерева, участвующие в развитии воспаления дыхательных путей при астме

Тип клеток

Патофизиологическая роль

Эпителиальные клетки бронхов

Высвобождение ИЛ6, ИЛ8, ГMКСФ, ИЛ18, ФНОα, липидных медиаторов

Гладкомышечные клетки бронхов

Выделение множества воспалительных протеинов: цитокинов, хемокинов

Эндотелиальные клетки

Высвобождение ИЛ8, ИЛ5, ГМКСФ

Переход воспалительных клеток из кровотока в просвет бронхов

Фибробласты и миофибробласты

Синтез соединительнотканных компонентов (коллагены и протеогликаны), участвующих в ремоделировании дыхательных путей

Продукция факторов роста тучных и стволовых клеток, ИЛ 8, ГMКСФ

Нервные волокна

Высвобождение воспалительных нейропептидов (субстанция Р, нейрокинин А, нейрокинин В, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), вазоактивный интестинальный пептид (VIP)

В патогенезе астмы также имеет значение нарушение иннервации бронхов. Холинергические нервы могут рефлекторно активироваться триггерами и вызывать бронхоконстрикцию и гиперсекрецию слизи. На чувствительные нервы воздействуют медиаторы воспаления, которые вызывают кашель и дискомфорт в грудной клетке. Кроме того, они могут высвобождать воспалительные нейропептиды [172].

В настоящее время известны более 100 различных медиаторов, которые вовлечены в процесс воспаления при астме. К ключевым медиаторам при астме относятся хемокины, цистениловые лейкотриены, цитокины, гистамин, оксид азота и простагландин D2 (табл. 8-30).

Таблица 8-30. Ключевые медиаторы при астме

Медиатор

Патофизиологическая роль

Хемокины выделяются преимущественно эпителиальными клетками бронхов [173]

Эотаксин

Селективное воздействие на эозинофилы, их накопление в очаге воспаления

Тимусактивирующие регуляторные хемокины (TARC) и относящиеся к макрофагам хемокины (MDС)

Накопление Тхелперов 2го типа

Цистениловые лейкотриены

ЛТС4

Бронхоконстрикция

ЛТД4

Повышение секреции слизи в бронхиальном дереве

ЛТЕ4

Вазоконстрикция, повышение сосудистой проницаемости

Простагландин D2

Бронхоконстрикция

Привлечение Тхелперов 2го типа в дыхательные пути

Увеличение сосудистой проницаемости

Гистамин

Развитие бронхоспазма и воспалительной реакции

Оксид азота (NO)

Вазодилатация

Цитокины

ИЛ1β, ФНОα

Усиление воспалительной реакции, клеточной пролиферации

ГМКСФ

Увеличение продолжительности жизни эозинофилов в дыхательных путях

ИЛ4

Дифференцировка Тхелперов 2го типа, образование иммуноглобулина E

ИЛ5

Дифференцировка и увеличение продолжительности жизни эозинофилов

ИЛ13

Участие в образовании иммуноглобулина E

Хемокины, выделяясь главным образом эпителиальными клетками бронхов, играют важную роль в накоплении воспалительных клеток в дыхательных путях [173]. Эотаксин вызывает накопление преимущественно эозинофилов, в то время как тимусактивирующие регуляторные хемокины (TARC) и относящиеся к макрофагам хемокины (MDС) способствуют накоплению Т-хелперов 2-го типа.

Цистениловые лейкотриены являются потенциальными бронхоконстрикторами и провоспалительными медиаторами, которые выделяются главным образом тучными клетками и эозинофилами. Это единственный вид медиаторов, ингибирование которых связано с улучшением легочной функции и уменьшением выраженности симптомов астмы [174], что было показано при использовании антилейкотриеновых препаратов. Простагландин D2 обладает бронхоконстрикторными свойствами. Он продуцируется преимущественно тучными клетками и участвует в накоплении Т-хелперов 2-го типа в дыхательных путях.

Гистамин высвобождается из тучных клеток и способствует бронхоконстрикции и накоплению воспалительных клеток в дыхательных путях.

Оксид азота (NO), сильный вазодилататор, продуцируется главным образом индуцибельной NO-синтазой в эпителиальных клетках бронхов [175]. Он определяется у больных БА в выдыхаемом воздухе и является маркером воспаления дыхательных путей, который может использоваться для диагностики астмы и оценки эффективности противовоспалительной терапии [176].

Цитокины обусловливают воспаление дыхательных путей при астме и определяют ее тяжесть [177]. К ключевым цитокинам относятся ИЛ-1бета и ФНО-a, которые усиливают воспалительный ответ, а также ГM-КСФ, который пролонгирует выживание эозинофилов в бронхах. К цитокинам, связанным с Т-хелперами 2-го типа, относятся ИЛ-5, ИЛ-13 и ИЛ-4 (см. табл. 8-30).

В бронхах у больных астмой, помимо воспалительных процессов, присутствуют характерные структурные изменения, часто описываемые как ремоделирование бронхов (cубэпителиальный фиброз, увеличение гладких мышц, образование новых сосудов, повышение количества бокаловидных клеток и размера субмукозных желез). Некоторые из них связаны с тяжестью заболевания и могут приводить к частично необратимому сужению дыхательных путей [178, 179]. Указанные нарушения, возможно, являются результатом процессов репарации в ответ на хроническое воспаление.