Уровень ААТ, мкмоль/л (мг/дл)

Риск развития эмфиземы

ММ

20–50 (150–350)

Не возрастает

MZ

12–35 (90–210)

Не возрастает

SS

15–33 (100–140)

Не возрастает

MS

18–52 (94–270)

Не возрастает

SZ

8–19 (75–120)

Средний риск

ZZ

2,5–7 (20–45)

Высокий риск

Nullnull

0(0)

Очень высокий риск

Подозрение на наличие дефицита ААТ должно возникать при клинически выраженной эмфиземе у лиц 45 лет и моложе; при развитии ее в отсутствие факторов риска (провоцирующих факторов); при наличии бронхоэктазов неясной этиологии или отягощенной наследственности по бронхолегочным заболеваниям [20].

МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ И ИХ ИНГИБИТОРЫ

Матриксные металлопротеиназы - группа эндопептидаз, содержащих в своем активном центре молекулу цинка, что дало название их семейству, именуемому иначе матриксины. Для развития легочной патологии у человека наибольшее значение имеют металлоколлагеназы (ММП-1, ММП-8, ММП-13), металложелатиназы (ММП-2, ММП-9), стромелизин (ММП-3) и макрофагальная эластаза (ММП-12) (см. табл. 8-21).

Физиологическая роль ММП состоит в облегчении внутритканевого движения различных клеток. В частности, ММП «расчищают» путь нейтрофилам в зону воспаления. Эндогенными регуляторами ММП являются тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП). К настоящему времени описано 4 типа ТИМП, имеющих соответствующую нумерацию (ТИМП-1, ТИМП-2, ТИМП-3, ТИМП-4).

В противоположность матриксинам ТИМП подавляют клеточное передвижение, ангиогенез и обладают природными противоопухолевыми эффектами. Антагонистами ММП, участвующих в деструкции легочной паренхимы, считаются ТИМП-1 и ТИМП-2.

Роль ММП в патогенезе эмфиземы еще требует изучения, однако целый ряд фактов говорит о существенном вкладе данной группы протеаз в процессы миграции клеток - участников воспаления в зоны паренхиматозной деструкции и в протеолитический процесс в легочной ткани. Известно, что альвеолярные макрофаги больных эмфиземой продуцируют значительно большие объемы ММП-1 и ММП-9

по сравнению с теми же клетками здоровых добровольцев [21]. В индуцированной мокроте больных ХОБЛ обнаруживаются высокие концентрации ММП-8 и ММП-9, уровень которых прямо коррелирует с числом нейтрофилов в мокроте, в то время как у здоровых курильщиков подобных изменений не наблюдается [22]. При исследовании методом ПЦР тканей больных эмфиземой обнаруживаются значимые различия в повышенном содержании ММП-1, в отличие от контрольных групп [23]. Применение универсального синтетического ингибитора ММП в экспериментальной модели эмфиземы у животных способно предотвращать альвеолярную деструкцию [24].

Важным представляется не только изолированное содержание ММП, но и их соотношение с уровнем ТИМП. Однако изучение таких взаимосвязей дает противоречивые результаты. В ряде работ было показано возрастание относительного показателя ММП/ТИМП у больных ХОБЛ [25], другие исследования свидетельствуют о том, что при ХОБЛ наблюдается увеличение активности ТИМП-1 в большей степени, чем ММП [26, 27]. ММП играют заметную роль в ангиогенезе физиологических и патологических процессов (например, опухолевом росте), расщепляя белки базальной мембраны и способствуя проникновению эндотелиальных клеток в ткань, окружающую сосудистую стенку. Кроме того, ММП индуцируют выработку эндотелиальных факторов роста - медиаторов ангиогенеза. Напротив, тканевые ингибиторы металлопротеиназ, подавляя активность последних, замедляют процессы сосудистого роста [28]. Вероятно, преобладание уровня ТИМП над ММП приводит к деградации капиллярного русла межальвеолярных перегородок, определяя сосудистый путь формирования эмфиземы, в то время как обратное соотношение ведет к лизису компонентов экстрацеллюлярного матрикса.

ЦИСТЕИНОВЫЕ ПРОТЕАЗЫ

Среди большого числа цистеиновых протеаз (ЦП) связь с легочной эмфиземой прослеживается лишь у некоторых представителей лизосомальных протеаз -

катепсинов. Эластолитической активностью обладают катепсины В, К, L, S и W. Установлено, что у больных ХОБЛ альвеолярные макрофаги продуцируют повышенное количество ЦП в сравнении с некурящими и здоровыми курильщиками [29].

Уже на доклинических стадиях развития эмфиземы в супернатанте бронхоальвеолярных смывов обнаруживаются повышенные концентрации ЦП и их ингибиторов [30]. Эксперименты на животных также подтвердили увеличение уровня катепсинов при искусственно индуцированной эмфиземе [31]. Однако в целом место ЦП в общем спектре протеолитических энзимов при легочной патологии еще не слишком очевидно. Вероятно, недостаток исследований связан с особенностями механизма действия ЦП, которые приобретают активность только в кислой среде, что происходит кратковременно при активном воспалительном процессе.

Помимо протеаз, антипротеаз, эндотелиального фактора роста, в качестве одного из элементов патогенеза эмфиземы легких выступает трансформирующий фактор роста бета₁ (TGF-бета₁). Хорошо известно, что TGF-бета₁ является одним из важнейших цитокинов фиброгенеза. Его уровень значительно повышается при интерстициальных болезнях легких, сопровождающихся пневмофиброзом. Имеются свидетельства того, что TGF-бета₁ выполняет протективные функции в отношении деструкции легочной паренхимы [32]. Он способен подавлять продукцию металлопротеиназ и стимулировать образование эластина [33, 34]. Физиологическая роль TGF-бета₁ состоит в стимуляции восстановления баланса клеток, подвергшихся апоптозу, ускорении репаративных процессов при воспалении. В случае его избыточной продукции исходом воспаления является фиброз. Замечено, что у мышей с дефектом сигнальной системы TGF-бета₁ фиброз не развивается, зато очень быстро прогрессирует эмфизема [35]. У больных ХОБЛ также наблюдается снижение продукции данного цитокина [36].

АПОПТОЗ

Апоптоз является универсальным естественным механизмом программируемой гибели клеток, выполнивших свою физиологическую роль. Воспаление любой локализации резко ускоряет апоптоз. При эмфиземе данному процессу в наибольшей степени подвержены альвеолоциты 1-го типа и эндотелиальные клетки легочных капилляров [37]. В процессе апоптоза умершие клетки захватываются макрофагами и подвергаются «перевариванию». При этом макрофаги экспрессируют целый ряд субстанций, направленных на восстановление структуры ткани, потерявшей клеточный состав, в том числе VEGF и TGF-бета₁. Важно, что адекватная макрофагальная реакция не допускает разрушения клеточной стенки до захвата макрофагом и таким образом предотвращает антигенную стимуляцию. Существуют доказательства снижения макрофагальной активности в отношении апоптозных клеток при ХОБЛ [38]. Возможно, это связано с разрушением фосфатидил-сериновых рецепторов на поверхности макрофагов избытком НЭ [39]. Снижение активности макрофагов приводит к подавлению экспрессии эндотелиального фактора роста и TGF-бета₁, что, в свою очередь, уменьшает репаративные процессы в альвеолярной ткани и капиллярах, а также ослабляет антипротеазный резерв. Кроме того, деструкция накопившихся апоптозных клеток ведет к каскаду цитокиновых реакций и миграции нейтрофилов с освобождением протеаз.