Инфицирование обычно происходит в результате вдыхания конидий Aspergillus spp.; другие пути инфицирования (пищевой, травматическая имплантация возбудителя, контактный - при ожогах) имеют меньшее значение. От человека к человеку любые формы аспергиллеза не передаются.
Наиболее часто ИА развивается у больных острым лейкозом во время цитостатической терапии, у реципиентов аллотрансплантатов костного мозга при развитии РТПХ и цитомегаловирусной инфекции, у пациентов с хронической гранулематозной болезнью, а также у пациентов, длительно получающих ГКС и иммуносупрессоры. В последние годы отмечено увеличение частоты ИА у больных без типичных факторов риска, например в хирургических и терапевтических отделениях реанимации и интенсивной терапии.
Частота развития ИА среди иммуноскомпрометированных пациентов варьирует от 2,2 - 2,4% у реципиентов трансплантатов почек до 25 - 40% у больных хронической гранулематозной болезнью (ХГБ). Для этого врожденного иммунодефицита характерно нарушение внутриклеточного киллинга возбудителей инфекции. При ХГБ развиваются тяжелые рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции, характерны формирование гранулем, обструкция мочевыводящих путей и плохое заживление ран. Обычно ИА возникает в первые 20 лет жизни больных, описано его развитие у новорожденных. Основными возбудителями ИА при ХГБ являются A. fumigatus и A. nidulans, последний редко встречается у других категорий больных.
В ОИТ частота ИА составляет 2 - 4%. Описано развитие ИА в ОИТ у больных с хронической обструктивной болезнью легких, респираторным дистресс-синдромом, острой печеночной недостаточностью, распространенными ожогами, тяжелой бактериальной инфекцией и пр. Дополнительным фактором риска у таких пациентов является применение системных стероидов. A. fumigatus составляет 96% возбудителей ИА у больных в ОИТ; A. flavus и A. niger встречаются редко.
Вспышки внутрибольничного ИА у иммунокомпетентных больных могут быть связаны с высокой концентрацией конидий Aspergillus spp. в воздухе при проведении ремонта, поражении этими грибами системы вентиляции, водоснабжения и пр.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Продолжительность инкубационного периода не определена. Поверхностную колонизацию Aspergillus spp. дыхательных путей и придаточных пазух носа у многих пациентов ИА выявляют до появления клинических признаков.
Клинические признаки обычно появляются после 10 - 12 дней нейтропении. Наиболее частыми клиническими признаками ИА являются рефрактерное к антибиотикам широкого спектра повышение температуры тела более 38 0;C длительностью более 96 ч, непродуктивный кашель, боли в грудной клетке, кровохарканье и одышка. У 10 - 15% больных повышения температуры тела не отмечают. Иногда проявления ИА напоминают признаки тромбоза ветвей легочной артерии: внезапно возникшие боли в груди и выраженная одышка.
При ХГБ типичные проявления локального и системного воспаления могут отсутствовать даже при угрожающей жизни инфекции. Нередко единственным проявлением заболевания служат изменения на рентгенограмме или КТ легких.
ДИАГНОСТИКА
Основной метод выявления очагов поражения - КТ, микробиологического подтверждения диагноза - микроскопия и посев респираторных субстратов, серологической диагностики - определение галактоманнана в сыворотке крови.
Следует подчеркнуть, что у иммуноскомпрометированных больных выраженность симптомов не отражает тяжести заболевания, поэтому у пациентов с факторами риска обязательны раннее выявление клинических признаков и незамедлительные диагностические мероприятия.
Методы диагностики:
* КТ или рентгенография легких, придаточных пазух;
* при наличии неврологической симптоматики - КТ или МРТ головного мозга (или других органов при выявлении симптомов диссеминации);
* определение антигена Aspergillus (галактоманнана) в сыворотке крови;
* бронхоскопия, БАЛ, биопсия очагов поражения;
* микроскопия и посев БАЛ, мокроты, отделяемого из носа, биопсийного материала.
КТВР является основным методом радиологической диагностики ИА легких. В отличие от КТ результаты рентгенографии легких при ИА обычно неспецифичны, раннее выявление признаков заболевания с помощью этого метода часто невозможно. Установлено, что систематическое применение КТ у больных с высоким риском развития ИА достоверно снижает общую и атрибутивную летальность. При наличии факторов риска и предполагаемых клинических признаков у иммуноскомпрометированного больного показано проведение КТВР в течение 48 ч.
«Ранними» КТ-признаками ИА легких являются мелкие (<2 см), связанные с сосудами округлые очаги, обычно расположенные субплеврально; изменения по типу «матового стекла», симптом «ореола»; а также уплотнения треугольной формы, примыкающие основанием к плевре. По мере прогрессирования заболевания при КТ легких определяют «поздние» признаки: очаги деструкции, а также полости с содержимым и прослойкой воздуха (симптом «полумесяца» или «погремушки»). Признаки плеврита обычно выявляют редко.
Симптом «ореола», характерный признак ИА, является изображением зоны кровоизлияния и некроза вокруг очага микотического поражения легких. Симптом «ореола» обычно возникает в течение первых 3 - 7 дней ИА у больных с агранулоцитозом. Следует отметить, что симптом «ореола» нельзя расценивать как патогномоничный признак ИА: он описан при поражениях легких, вызванных другими микотическими ( Fusarium, Pseudallescheria spp., зигомицеты) или бактериальными ( Pseudomonas spp.) патогенами.
Симптом «полумесяца» или «погремушки» свидетельствует об образовании полости в легких. У гематологических пациентов этот симптом обычно выявляют после завершения периода нейтропении. Симптом «полумесяца» также не является патогномоничным, но у больных с нейтропенией он с высокой вероятностью свидетельствует об ИА.
Кроме того, следует учитывать динамику КТ-признаков ИА. Наиболее характерный признак, симптом «ореола», обычно выявляют на первой неделе заболевания, «неспецифические» изменения - на второй, симптом «полумесяца» - на третьей.
Важным методом ранней диагностики ИА является определение антигена Aspergillus (галактоманнана) в сыворотке крови. Чувствительность и специфичность теста Platelia Aspergillus, составляют 70 - 90%. Диагностическая эффективность определения галактоманнана в сыворотке крови повышается при проведении скрининга 2 - 3 раза в неделю во время высокого риска развития ИА. При этом у большинства больных галактоманнан методом Platelia Aspergillus выявляют на 4 - 8 дней раньше первых клинических и рентгенографических признаков заболевания.
Определение специфических антител в сыворотке крови для диагностики острого ИА не применяют в связи с нарушением их продукции у данной категории больных.
Характерный признак ИА - выявление при микроскопии мокроты, БАЛ и биопсийного материала септированного мицелия, ветвящегося под углом 45 0;. Однако частота обнаружения Aspergillus spp. при микроскопии и посеве БАЛ у больных с доказанным ИА легких составляет около 50%, а проведение инвазивных процедур у большинства таких пациентов невозможно, поэтому отрицательный результат микологического исследования мокроты и БАЛ не исключает наличия у больного ИА. Идентификация вида возбудителя ИА имеет клиническое значение в связи с их различной чувствительностью к антимикотикам.
При гистологическом исследовании материала обнаруживают некротизированные абсцессы и инфаркты. Aspergillus spp. в тканях относительно хорошо окрашиваются гематоксилином и эозином. Гифы Aspergillus spp., 2 - 3 мкм в диаметре, разрастаются радиально от центрального фокуса в виде «кустарника». Характерно дихотомическое ветвление под углом 45 0;. В отличие от возбудителей зигомикоза мицелий Aspergillus spp. септированный. С другой стороны, Aspergillus spp. в гистологических препаратах иногда трудно отличить от возбудителей гиалогифомикоза, поэтому для идентификации возбудителя необходимо его выделение в культуре.
