Азолы обладают преимуществено фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром-Р450-зависимой 14альфа-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол - основной структурный компонент грибковой мембраны. Азолы обладают широким спектром противогрибковой активности (табл. 7-21). Азольные антимикотики не активны против зигомицетов ( Rhizopus spp. и пр.) и некоторых других редко встречающихся возбудителей микозов (например, Trichoderma spp. и пр.). При длительном использовании азолов у иммуноскомпрометированных больных может развиться вторичная резистентность.

Таблица 7-21. Антифунгальная активность азолов для системного применения

возбудитель

Флуконазол

Вориконазол

Итраконазол

С. albicans

+++

+++

+++

C. parapsilosis

+++

+++

+++

C. tropicalis

+++

+++

+++

C. glabrata

+

+++

+

C. krusei

–

+++

+

C. neoformans

+++

+++

+++

Aspergillus spp.

–

+++

+++

Fusarium spp.

–

+++

–

P. boydii

–

+++

–

S. schenckii

+

++

+++

Феогифомицеты

+

+++

++

Зигомицеты

–

–

–

Флуконазол и вориконазол хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, их биодоступность составляет 90 - 96%. На абсорбцию флуконазола и вориконазола уровень рН в желудке не влияет. Для всасывания нерастворимого в воде итраконазола необходим достаточный уровень кислотности в желудке, поскольку, реагируя с соляной кислотой, они превращаются в хорошо растворимые гидрохлориды. Раствор итраконазола для приема внутрь отличается большей биодоступностью по сравнению с капсулами. Абсорбция итраконазола в капсулах повышается при приеме после еды, абсорбция раствора - натощак. Пиковые концентрации в крови флуконазола и вориконазола достигаются через 1 - 2 ч, кетоконазола и итраконазола - через 2 - 4 ч. Концентрации флуконазола и вориконазола в плазме при пероральном и парентеральном применении существенно не различаются. Для флуконазола характерна низкая (11%), для вориконазола - умеренная (58 %) степень связывания с белками плазмы, в то время как итраконазол связывается с ними почти на 99%.

Флуконазол и вориконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Флуконазол хорошо проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьер. Уровни флуконазола в ликворе у пациентов с грибковым менингитом составляют 52 - 85% от концентации в плазме крови.

Липофильный итраконазол распределяется преимущественно в органы и ткани с высоким содержанием жира: печень, почки, большой сальник. Он способен накапливаться в легочной ткани, где его концентрации значительно выше, чем в плазме. В воспалительных эксудатах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные. В то же время в «водные» среды: слюну, внутриглазную, спинномозговую жидкость - итраконазол практически не проникает.

Вориконазол и итраконазол метаболизируются в печени, экскретируются преимущественно через желудочно-кишечный тракт. Итраконазол частично выделяется с секретом сальных и потовых желез кожи. Флуконазол лишь частично метаболизируется, а в основном выводится почками в неизменном виде. Основные фармакокинетические параметры азолов для системного применения представлены в табл. 7-22.

Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе, концентрация вориконазола в плазме изменяется незначительно, в то время как концентрация флуконазола при проведении этой процедуры снижается в 2 раза.

Флуконазол и вориконазол применяются внутривенно и перорально, итраконазол - только перорально.

Вориконазол - препарат выбора для лечения инвазивного аспергиллеза, его применяют при кандидозе, фузариозе и сцедоспориозе, а также для лечения рефрактерных к другим препаратам микозов и эмпирической антифунгальной терапии. Флуконазол является препаратом выбора для лечения кандидоза, его применяют для лечения криптококкоза, а также профилактики кандидоза.

Итраконазол является альтернативным препаратом в лечении аспергиллеза, кандидоза, криптококкоза, гиалогифомикозов, феогифомикозов и эндемичных микозов.

Кетоконазол для лечения инвазивных микозов легких не используют.

Таблица 7-22. Основные фармакокинетические параметры азолов для системного применения

Препарат

Доза,

мг

С _max, мг/л

Т _max, ч

t _1/2, ч

F, %

СБ, %

V _d , л /кг

ЭМ, %

ЭЖ, %

Флуконазол

100

5–8

1–2

³⁰¹

90

11

0,7

80

<1

Вориконазол

100

3,1–4,8

1–2

6–9

96

58

4,6