Фагоциты (нейтрофилы и эозинофилы, моноциты и макрофаги) - эффекторные клетки антимикробной защиты. Они уничтожают микроорганизмы посредством оксидативных и неоксидативных механизмов.

ХГЗ, описанное выше, - хорошо изученный генетический дефект с такими механизмами. Оно обусловлено дефектом энзима NADPHоксидазы, что делает невозможным адекватную оксидативную защиту от микроорганизмов. К неоксидативным механизмам относится высвобождение антимикробных протеинов фагосом, однако генетические дефекты таких протеинов до сих пор не выяснены.

Синтез и функции иммуноглобулинов классов IgG и IgA, так же как и IgE, - процесс комплексный, а интерпретация клинических проявлений иммунодефицита, который мы наблюдаем у большинства пациентов с ХОБЛ, очень сложна. Так, полный недостаток IgA - частый иммунный дефект, который ассоциируется с синопульмональными инфекциями вирусного и бактериального генеза и часто наблюдается у больных с атопией. Генетическая основа такого дефекта абсолютно неясна, как и IgG (субкласс IgG2, IgG4). Такой же минимум генетической информации имеется о других классах иммуноглобулинов.

type: dkli00016

ПЕРВИЧНАЯ ЦИЛИАРНАЯ ДИСКИНЕЗИЯ

Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) представляет собой наследственную гетерогенную патологию с аутосомно-рецессивным типом наследования. Вследствие несостоятельности мерцательного реснитчатого эпителия и нарушения его цилиарной функции у больных может развиваться целый спектр поражений различных внутренних органов, однако более всего страдает респираторная система, о чем свидетельствует наличие рецидивирующих бронхитов и затяжной пневмонии. Считается, что 50 - 60% ПЦД приходится на синдром Картагенера [7]. Впервые этот синдром был описан в 1904 г. А.К. Зивертом, но более детальное описание данной патологии, ее семейных форм было представлено М. Картагенером в 1933 г. [28]. Синдром Картагенера (синдром Зиверта - Картагенера) - это триада, включающая в себя бронхоэктазы, синуситы и situs viscerus inverus. В 1970х годах R. Eliasson (1977) и B. Afzelius (1978) выявили у больных с данной триадой дефект строения аксонем ресничек мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов [41]. Таким образом, в основе ПЦД лежит генетически детерминированное изменение его ультраструктуры. На сегодняшний день при ПЦД их описано свыше 20 [5]. Применяя метод кандидатного картирования, хромосомы 3p, 4q, 5p, 7p, 8q, 10p, 11q, 13q, 15q, 16p, 17q и 19q обозначили как геномные регионы, которые могут быть ассоциированы с ПЦД [18]. Анализ семей с наследственной декстрапозицией указывает на связь с хромосомами 8q и 19q. При исследовании по сцеплению фенотип синдрома Картагенера в арабских семьях был картирован в области 19q (19q13.3qter) [16]. Облигатными признаками патологии считаются отсутствие или недоразвитие динеиновых ручек, отсутствие радиальных спиц, нексиновых связок, нарушение числа дублетов и синглетов. Динеиновые ручки являются носителями АТФактивности, превращающей химическую энергию АТФ в механическую энергию движения ресничек. В последние годы динеиновые дефекты связывают с мутацией в области короткого плеча хромосомы 9 (9р21р13), а причину «дефицита» динеиновых ручек - с 8q и 16pter [21]. Утрата динеиновых ручек, что происходит в 70 - 80% наблюдений ПЦД, приводит к неподвижности ресничек. В 2002 г. H. Olbrich и соавт., обследовав 7 человек из 6 семей с синдромом Картагенера, обнаружили мутацию в гене DNAH5 (axonemal heavy chain dynein type 5), расположенном в геномном регионе 5p15 - p14. Другая группа исследователей показала мутацию в гене DNAH11 (axonemal heavy chain dynein type 11). Также при изучении гена DNAH11, располагающегося в области 7р21 хромосомы, были идентифицированы мутация в 82м экзоне и гомозиготная нонсенс-мутация (R2852X) [3]. У пациента с синдромом Картагенера была установлена мутация в гене DNAI1 (IC78) (9p21 - p13) [30]. В одном из последних исследований 30 семей с ПЦД было установлено 33 новых (12 нонсенс-, 5 сплайсинг-, 8 миссинг-мутаций и 8 мутаций со сдвигом рамки считывания) и 2 известные ранее мутации в гене DNAH5 [36]. Интересно, что у 6 (32%) из 19 обследованных семей с ПЦД из Северной Америки была обнаружена новая основная мутация в 10815delIT.

type: dkli00017

АНАЛИЗ ПОСЛЕДНИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ПОИСКУ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ГЕНОВ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ

В Южной Атлантике есть один маленький остров - Тристан да Кунха, который считается «островом астматиков». Каждый третий житель острова страдает БА, что абсолютно не связано с факторами внешней среды: просто из 15 первых поселенцев - жителей острова - трое страдали БА. Интересно, что эти наблюдения не связаны с состоянием атопии, так как частота позитивных аллерготестов среди жителей острова не выше, чем в других частях планеты [43]. Скорее всего, жители острова унаследовали состояние гиперреактивности бронхов.

Английское проспективное исследование показало, что среди рожденных в 1946 г. детей по достижении ими 4летнего возраста у 6,2 на 1000 человек была диагностирована БА [54]. Дальнейшее наблюдение за этими людьми показало, что среди их детей уже было 18,9 на 1000 больных БА детей. Ссылка на лучшую диагностику БА в последние годы вряд ли может объяснить такой резкий подъем.

Исследование стационарных пациентов в Германии показало, что позитивный по БА семейный анамнез встречается при экзогенноаллергической форме БА в 81% наблюдений, когда больные указывают на повторные случаи БА в семье (у родителей, братьев, сестер или детей) [43]. А среди пациентов с терапевтической патологией в Германии в 20% наблюдений имеется указание на семейную отягощенность по БА.

Считается, что наследуется состояние гиперреактивности бронхиальной системы, но то, как реализуется эта гиперреактивность, во многом зависит от факторов окружающей среды. Факторами риска развития БА у детей раннего возраста считаются:

---семейный анамнез (БА у матери - действенно больший фактор риска, чем у отца, но наибольший риск - при наличии БА у обоих родителей);

---указание на атопический статус, например атопическая экзема (нейродермит);

---повышенный уровень IgЕ в крови пуповины;

---наличие эозинофилов в крови 9месячного ребенка;

---позитивные кожные аллерготесты у ребенка после 6 лет.

В то же время имеются совершенно противоположные данные: так, в Швеции при исследовании 7000 монозиготных (однояйцевых) близнецов показано, что, несмотря на абсолютную их идентичность, только 20% пар страдают астмой [13]. Возможно, этот «астматический вклад» наследуется по какомуто единичному гену аутосомальнодоминантным путем и клиническое проявление во многом детерминировано факторами окружающей среды.

Некоторые сильные генетические компоненты БА уже известны. По данным эпидемиологических исследований, патогенез этого заболевания в значительной степени детерминирован генетическими факторами [45]. При этом результирующая клиническая картина заболевания у пациентов проявляется под воздействием экзогенных факторов - это так называемая фенотипическая манифестация генетической предрасположенности.

Клиницисты всегда обращали внимание на семейную агрегацию этого заболевания; не хватало только соответствующих молекулярно-генетических технологий. Современные технологии позволили изучить роль генов в патогенезе БА, которые сегодня изучаются структурно и функционально, вплоть до их молекулярных деталей. Поиск естественно встречающихся дефектов в кандидатных генах наряду с анализом трансгенных экспериментальных моделей и рекомбинантных штаммов животных - это многообещающая возможность приблизить решение проблемы комплексной генетической предрасположенности к заболеваниям.

Предшествующие исследования на семьях больных не подтвердили гипотезы о простом менделевском наследовании БА в целом, что определило продолжение активных генетических исследований [1].

В Австралии для определения кандидатного гена БА провели мутационный скрининг гена IFNгамма [19]. Ген IFNгамма расположен на хромосоме 12 - в регионе генома, связанном с БА. Было проведено исследование ПЦР геномной ДНК соответствующих регионов у 265 пациентов из двух популяций - Западной Австралии и Венесуэлы. Мутации в гене IFNгамма оказались недостоверными, что не позволило считать этот ген маркером БА в этих популяциях.